Εισαγωγή: H κεταμίνη μέχρι σήμερα έχει μελετηθεί εκτεταμένα, κλινικά και εργαστηριακά, με σκοπό να καθοριστούν τόσο ο μηχανισμός δράσης της όσο και το καταλληλότερο πεδίο εφαρμογής της στην κλινική πράξη. Η κύρια φαρμακολογική ενέργεια της κεταμίνης οφείλεται στην ανταγωνιστική δράση της στους υποδοχείς του N-μέθυλο-D-ασπαραγινικού οξέος (NMDA) επιφέροντας αναλγητική και αναισθητική δράση. ‘Ερευνες έχουν αποκαλύψει τον σημαντικό ρόλο των NMDA υποδοχέων στο μηχανισμό του πόνου. Ο ιππόκαμπος που θεωρείται το κέντρο της μνήμης στο κεντρικό νευρικό σύστημα (ΚΝΣ),είναι ιδιαίτερα ευαίσθητος στα νευροτοξικά φάρμακα. Επίσης, ο ιππόκαμπος είναι η περιοχή του εγκεφάλου που έχει μελετηθεί περισσότερο από κάθε άλλη για τον σημαντικό ρόλο των NMDA υποδοχέων στη συναπτική πλαστικότητα, στη μνήμη και τη μάθηση.Σκοπός της μελέτης: Η διαχείριση των ασθενών με νευροπαθητικό πόνο παρουσιάζει πολλές δυσκολίες και η αποτελεσματική θεραπεία τους αποτελεί πρόκληση στην κλινική πράξη. Σκοπός της παρούσας διατριβής είναι αφενός να μελετήσει την αποτελεσματικότητα της χορήγησης υποαναισθητικής δόσης κεταμίνης στην ελάττωση του νευροπαθητικού πόνου και αφετέρου να συνεισφέρει στην αποσαφήνιση των ανεπιθύμητων ενεργειών που προκαλούνται -κατά κύριο λόγο στη λειτουργικότητα του ιπποκάμπου και κατ' επέκταση στις διεργασίες μνήμης- από τη χρόνια χρήση αναλγητικών δόσεων κεταμίνης. Με δεδομένη τη συσχέτιση που φαίνεται να υπάρχει μεταξύ διαβητικής νευροπάθειας και χρόνιου νευροπαθητικού πόνου, η μελέτη όλων των ανωτέρω στηρίχτηκε σε πειραματικά πρωτόκολλα που εφαρμόστηκαν και σε διαβητικές ομάδες επίμυων.Υλικό-Μέθοδος: Για την διεξαγωγή του πειράματος χρησιμοποιήθηκαν συνολικά 56 επίμυες (Wistar), ηλικίας 10-12 εβδομάδων και βάρους 250 έως 320 γραμμαρίων. Στην πρώτη φάση (Φάση Α) πραγματοποιήθηκαν δοκιμασίες με σκοπό να προσδιοριστεί αν η χορήγηση κεταμίνης σε φυσιολογικούς και διαβητικούς επίμυες μετά από πρόκληση νευροπαθητικού πόνου έχει αναλγητική επίδραση. H πρόκληση περιφερικού νευροπαθητικού πόνου πραγματοποιήθηκε με τη μέθοδο της αξονότμησης-σύνθλιψης (crush) του ισχιακού νεύρου. Οι επίμυες χωρίστηκαν αρχικά σε 2 ίσες ομάδες. Την ομάδα ελέγχου (N/S 0,9%) και την πειραματική ομάδα (κεταμίνη 5 mg/kg). Στη συνέχεια οι επίμυες κάθε ομάδας χωρίστηκαν τυχαία σε τέσσερις υποομάδες. Tους φυσιολογικούς (n=7), τους διαβητικούς(n=7), τους φυσιολογικούς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε χειρουργείο αξονότμησης του ισχιακού νεύρου (n=7) και τους διαβητικούς οι οποίοι υποβλήθηκαν σε χειρουργείο αξονότμησης του ισχιακού νεύρου (n=7). Σε όλους τους επίμυες έγινε μελέτη της μηχανικής αλλοδυνίας με το Von Frey test και της θερμής υπεραλγησίας με το Hot Plate test. Ακολούθησε η δεύτερη φάση του πειράματος (Φάση Β) κατά την οποία μελετήθηκε η επίδραση της χρόνιας χορήγησης κεταμίνης στη μνήμη των επίμυων, μέσω της δοκιμασίας αναγνώρισης καινοφανούς αντικειμένου (Novel Object Recognition Task).Αποτελέσματα: Κατά τον έλεγχο της μηχανικής αλλοδυνίας (Von Frey test) δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των φυσιολογικών, φυσιολογικών/crush και διαβητικών/ crush επίμυων όταν αυτοί τέθηκαν σε σύγκριση με τις αντίστοιχες ομάδες στους οποίους όμως είχε χορηγηθεί κεταμίνη. Κατά τον έλεγχο θερμικής υπεραλγησίας (Plantar test) παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στο χρόνο αντίδρασης των φυσιολογικών ποντικιών, των crush ποντικιών και των crush/διαβητικών ποντικιών έναντι των φυσιολογικών ποντικιών, των crush ποντικιών και των crush/διαβητικών ποντικιών στα οποία είχε χορηγηθεί κεταμίνη. Στη δοκιμασία ελέγχου μνήμης (Novel Object Recognition Test) και πιο συγκεκριμένα στην Γ΄ φάση (έλεγχος βραχυπρόθεσμης μνήμης) τα φυσιολογικά ποντίκια που έχουν λάβει κεταμίνη εμφανίζουν υψηλότερη τιμή έναντι των φυσιολογικών ποντικιών. Στις ομάδες των διαβητικών ποντικιών, των crush ποντικιών και των crush/διαβητικών ποντικιών έναντι των αντίστοιχων ομάδων που έχουν λάβει κεταμίνη δεν υπάρχουν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ τους σε καμία φάση της δοκιμασίας.Συμπεράσματα: Βάση των αποτελεσμάτων που προέκυψαν η μηχανική αλλοδυνία δεν αντιμετωπίζεται αποτελεσματικά με τη χορήγηση κεταμίνης Η μόνη στατιστικά σημαντική διαφορά που διαπιστώθηκε αφορούσε τους διαβητικούς -υπό την επίδραση κεταμίνης- επίμυες στους οποίους απαιτήθηκαν σημαντικά υψηλότερες τιμές ασκούμενης πίεσης κατά τη δοκιμασία Von Frey προκειμένου να εκδηλωθεί αντίδραση απόσυρσης. Η κεταμίνη μπορεί να αποτελέσει ικανή φαρμακευτική επιλογή στις περιπτώσεις ασθενών με χρόνιο νευροπαθητικό άλγος χωρίς ωστόσο να προκρίνεται σε σημαντικό βαθμό η επιλογή της έναντι των λοιπών επιλογών που χρησιμοποιούνται στην καθημερινή κλινική πράξη. Μετά τη χορήγηση κεταμίνης οι φυσιολογικοί, φυσιολογικοί/crush και οι crush/διαβητικοί επίμυες παρουσίαζαν μεγαλύτερους χρόνους εκδήλωσης αντίδρασης (σε στατιστικά σημαντικό βαθμό) στη δοκιμασία θερμικής υπεραλγησίας. ‘Οσον αφορά τη δοκιμασία αναγνώρισης καινοφανούς δεν προέκυψαν στατιστικώς σημαντικές διαφορές μεταξύ των επίμυων που έλαβαν κεταμίνη και εκείνων που δεν έλαβαν.
Mice deficient in the NAAG synthetase II gene Rimkla are impaired in a novel object recognition task
