Numéro hors série 2004 : Encéphalopathies spongiformes transmissibles animales -Sommaire et avant-propos

Ce numéro hors-série est consacré aux travaux sur les maladies à prions des animaux de ferme, menés à l’Inra en collaboration avec de nombreux organismes nationaux et internationaux. Il aborde de nombreuses facettes de la recherche sur ces agents et les maladies qu’ils occasionnent, tant sur le modèle tremblante que sur l’Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB) : biologie de l’agent pathogène et notion de souche de prion, pathogénie de la maladie et résistance génétique, voies de transmission et évolution dans les populations animales, lutte contre les EST. Le premier article présente l’ensemble des outils mis au point à l’Inra pour étudier les EST (laboratoire de génotypage à grande échelle) ainsi que les dispositifs expérimentaux qui y sont dédiés (domaine expérimental atteint de tremblante naturelle et différentes animaleries protégées). Ensuite, la notion de souche de prion est introduite, discutée, et les divers travaux en cours pour différencier les souches de prions sur une base biologique et biochimique sont présentés, de même que les études menées pour comprendre le déterminisme de cette diversité. Ces travaux ont aussi pour objectif l’amélioration des méthodes actuelles de typage en termes de rapidité et de fiabilité, notamment à travers le développement de souris transgéniques. Deux articles traitent des mécanismes par lesquels la protéine prion pathogène est introduite dans l’organisme, puis la façon dont elle diffuse dans les différents tissus et organes et exerce son pouvoir pathogène. L’un concerne la pathogénie de la tremblante, à partir des travaux entrepris sur le mouton : dans quels tissus diffuse la protéine prion pathogène, dans quels types de cellules et à quelle vitesse, et comment intervient le génotype de l’individu dans ce processus. L’autre porte sur les modèles cellulaires mis au point récemment, qui permettent la multiplication du prion ovin et servent à étudier les interactions entre la protéine prion pathogène et différents types de cellules de l’organisme, les gènes activés en cas d’infection, le rôle du polymorphisme de la protéine prion ovine dans la réplication du prion pathogène et l’identification de molécules ayant une activité antiprion. Les propriétés et le rôle physiologique de la protéine prion normale, ainsi que les raisons pour lesquelles la protéine prion normale est transformée en protéine prion pathogène, sont ensuite abordés à travers plusieurs études : approche physicochimique et structurale de la structure de la protéine prion, pour analyser les domaines de la protéine prion qui pourraient avoir un rôle clé dans la transconformation de la protéine normale en protéine pathogène, et pour comprendre la relation entre le polymorphisme génétique de cette protéine et l’état de résistance ou de sensibilité à la tremblante ; approche immunochimique grâce à des anticorps monoclonaux ayant des affinités particulières pour certaines régions de la protéine prion PrP, qui permettent l’étude de la capacité de la protéine normale à être convertie en protéine pathogène et le typage moléculaire des souches de prions ; analyse des voies de sécrétion et du rôle physiologique de la protéine prion cellulaire. L’influence du polymorphisme au locus Prnp sur la sensibilité des animaux aux EST est documentée, ainsi que les travaux en cours pour mettre en évidence d’autres gènes influençant la sensibilité des animaux aux EST, à partir de la cartographie du génome. Concernant l’épidémiologie des EST, un article présente les travaux sur les sources d’infection, les voies de transmission et la dynamique de la maladie dans les populations animales, en matière de tremblante et d’ESB. Les résultats relèvent d’expérimentations, d’études de terrain et de modélisation mathématique. Enfin, plusieurs articles sont consacrés à la lutte contre les EST, abordant plusieurs volets : développement de tests pour le diagnostic avant la mort et la distinction entre souches d’EST, travaux conduits depuis dix ans pour maîtriser voire éradiquer la tremblante dans la population ovine en jouant sur la résistance génétique des ovins aux EST, étude clinique conduite sur une molécule à visée thérapeutique et discussion sur la méthode de choix des molécules à expérimenter, pistes pour la destruction des farines animales à risque, grâce à l’utilisation de microorganismes ou la fabrication de biolubrifiants, additifs biocarburants et matériaux polymères.

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Dégradation induite des protéines par des molécules PROTAC et stratégies apparentées : développements à visée thérapeutique

Biologie Aujourd hui ◽

10.1051/jbio/2021007 ◽

2021 ◽

Vol 215 (1-2) ◽

pp. 25-43

Author(s):

Michèle Reboud-Ravaux

Keyword(s):

Tyrosine Kinases ◽

Il Y A ◽

Étude Clinique ◽

Modélisation Mathématique ◽

Cancers Du Sein ◽

Proteasome 26S

Alors que, pour la plupart, les médicaments actuels sont de petites molécules inhibant l’action d’une protéine en bloquant un site d’interaction, la dégradation ciblée des protéines, découverte il y a une vingtaine d’années via les petites molécules PROTAC, connaît aujourd’hui un très grand développement, aussi bien au niveau universitaire qu’industriel. Cette dégradation ciblée permet de contrôler la concentration intracellulaire d’une protéine spécifique comme peuvent le faire les techniques basées sur les acides nucléiques (oligonucléotides antisens, ARNsi, CRISPR-Cas9). Les molécules PROTAC sont des chimères hétéro-bifonctionnelles capables de lier simultanément une protéine spécifique devant être dégradée et une E3 ubiquitine ligase. Les PROTAC sont donc capables de provoquer l’ubiquitinylation de la protéine ciblée et sa dégradation par le protéasome 26S. De nature peptidique, puis non peptidique, les PROTAC sont maintenant administrables par voie orale. Ce détournement du système ubiquitine protéasome permet aux molécules PROTAC d’élargir considérablement le champ des applications thérapeutiques puisque l’élimination de protéines dépourvues de poches ou de crevasses bien définies, dites difficiles à cibler, devient possible. Cette technologie versatile a conduit à la dégradation d’une grande variété de protéines comme des facteurs de transcription, des sérine/thréonine/tyrosine kinases, des protéines de structure, des protéines cytosoliques, des lecteurs épigénétiques. Certaines ligases telles que VHL, MDM2, cereblon et IAP sont couramment utilisées pour être recrutées par les PROTAC. Actuellement, le nombre de ligases pouvant être utilisées ainsi que la nature des protéines dégradées sont en constante augmentation. Deux PROTAC sont en étude clinique pour les cancers du sein (ARV471) et de la prostate (ARV110). La dégradation spécifique d’une protéine par le protéasome peut aussi être induite par d’autres types de molécules synthétiques : colles moléculaires, marqueurs hydrophobes, HaloPROTAC, homo-PROTAC. D’autres constituants cellulaires sont aussi éligibles à une dégradation induite : ARN-PROTAC pour les protéines se liant à l’ARN et RIBOTAC pour la dégradation de l’ARN lui-même comme celui du SARS-CoV-2. Des dégradations induites en dehors du protéasome sont aussi connues : LYTAC, pour des chimères détournant la dégradation de protéines extracellulaires vers les lysosomes, et MADTAC, pour des chimères détournant la dégradation par macroautophagie. Plusieurs techniques, en particulier des plates-formes de criblage, la modélisation mathématique et la conception computationnelle sont utilisées pour le développement de nouveaux PROTAC efficaces.

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Chapitre 3 : Lutte contre les EST animales. Les moyens mis en oeuvre

INRA Productions Animales ◽

10.20870/productions-animales.2004.17.hs.3631 ◽

2004 ◽

Vol 17 (HS) ◽

Author(s):

C. DUCROT

Keyword(s):

De Se ◽

Étude Clinique ◽

Résistance Génétique

Les connaissances acquises sur les ESST au cours des années passées ouvrent des perspectives dans la lutte contre ces maladies, tant pour soigner les malades atteints de la Maladie de Creutzfeldt-Jakob que pour maîtriser et prévenir les risques liés à ces agents pour la population humaine et les espèces animales.La question du diagnostic des ESST animales au laboratoire est discutée dans l’article de Lantier et al., ainsi que les développements en cours pour permettre le diagnostic avant la mort et la distinction des souches d’ESST les unes des autres avec des outils biochimiques. L’article de Barillet et al. donne une vue d’ensemble des travaux conduits depuis dix ans pour maîtriser voire éradiquer la tremblante dans la population ovine, en jouant sur la résistance génétique des ovins aux ESST conférée par le polymorphisme du gène PrP dans cette espèce. Il introduit aussi le programme national de lutte qui en a découlé et ses premiers résultats. L’article de Picard-Hagen et al. présente une étude clinique conduite sur une molécule à visée thérapeutique, et discute la méthode d’approche qui devrait être poursuivie pour ne tester sur des patients que les molécules pour lesquelles la concentration active anti- prion peut être obtenue dans les tissus cibles de la protéine prion pathogène, à des posologies non toxiques pour l’individu. Enfin, deux articles abordent la question cruciale de la destruction des farines animales à risque. La question posée est de savoir si on peut envisager une valorisation et une décontamination de ces sous-produits qui ne sont plus autorisés dans l’alimentation animale, avec des procédés simples et économiques, autrement qu’en les détruisant à un coût énergétique non négligeable. L’article de Tsiroulnikov et al. aborde la question par l’utilisation de microorganismes capables de se développer sur de tels substrats et détruire la protéine prion. L’article de Mouloungui et al. est pour sa part basé sur la valorisation des fractions lipidique et protéique des farines animales, respectivement pour la fabrication de biolubrifiants et additifs biocarburants, et de matériaux polymères.

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