Dégradation induite des protéines par des molécules PROTAC et stratégies apparentées : développements à visée thérapeutique

2021 ◽  
Vol 215 (1-2) ◽  
pp. 25-43
Author(s):  
Michèle Reboud-Ravaux
Keyword(s):  
Tyrosine Kinases ◽  
Il Y A ◽  
Étude Clinique ◽  
Modélisation Mathématique ◽  
Cancers Du Sein ◽  
Proteasome 26S

Alors que, pour la plupart, les médicaments actuels sont de petites molécules inhibant l’action d’une protéine en bloquant un site d’interaction, la dégradation ciblée des protéines, découverte il y a une vingtaine d’années via les petites molécules PROTAC, connaît aujourd’hui un très grand développement, aussi bien au niveau universitaire qu’industriel. Cette dégradation ciblée permet de contrôler la concentration intracellulaire d’une protéine spécifique comme peuvent le faire les techniques basées sur les acides nucléiques (oligonucléotides antisens, ARNsi, CRISPR-Cas9). Les molécules PROTAC sont des chimères hétéro-bifonctionnelles capables de lier simultanément une protéine spécifique devant être dégradée et une E3 ubiquitine ligase. Les PROTAC sont donc capables de provoquer l’ubiquitinylation de la protéine ciblée et sa dégradation par le protéasome 26S. De nature peptidique, puis non peptidique, les PROTAC sont maintenant administrables par voie orale. Ce détournement du système ubiquitine protéasome permet aux molécules PROTAC d’élargir considérablement le champ des applications thérapeutiques puisque l’élimination de protéines dépourvues de poches ou de crevasses bien définies, dites difficiles à cibler, devient possible. Cette technologie versatile a conduit à la dégradation d’une grande variété de protéines comme des facteurs de transcription, des sérine/thréonine/tyrosine kinases, des protéines de structure, des protéines cytosoliques, des lecteurs épigénétiques. Certaines ligases telles que VHL, MDM2, cereblon et IAP sont couramment utilisées pour être recrutées par les PROTAC. Actuellement, le nombre de ligases pouvant être utilisées ainsi que la nature des protéines dégradées sont en constante augmentation. Deux PROTAC sont en étude clinique pour les cancers du sein (ARV471) et de la prostate (ARV110). La dégradation spécifique d’une protéine par le protéasome peut aussi être induite par d’autres types de molécules synthétiques : colles moléculaires, marqueurs hydrophobes, HaloPROTAC, homo-PROTAC. D’autres constituants cellulaires sont aussi éligibles à une dégradation induite : ARN-PROTAC pour les protéines se liant à l’ARN et RIBOTAC pour la dégradation de l’ARN lui-même comme celui du SARS-CoV-2. Des dégradations induites en dehors du protéasome sont aussi connues : LYTAC, pour des chimères détournant la dégradation de protéines extracellulaires vers les lysosomes, et MADTAC, pour des chimères détournant la dégradation par macroautophagie. Plusieurs techniques, en particulier des plates-formes de criblage, la modélisation mathématique et la conception computationnelle sont utilisées pour le développement de nouveaux PROTAC efficaces.

scholarly journals Numéro hors série 2004 : Encéphalopathies spongiformes transmissibles animales -Sommaire et avant-propos

2004 ◽  
Vol 17 (HS) ◽  
Author(s):  
C. DUCROT ◽  
J. CHARLEY-POULAIN ◽  
J.M. AYNAUD
Keyword(s):  
Anticorps Monoclonaux ◽  
Étude Clinique ◽  
Polymorphisme Génétique ◽  
Modélisation Mathématique ◽  
Résistance Génétique

Ce numéro hors-série est consacré aux travaux sur les maladies à prions des animaux de ferme, menés à l’Inra en collaboration avec de nombreux organismes nationaux et internationaux. Il aborde de nombreuses facettes de la recherche sur ces agents et les maladies qu’ils occasionnent, tant sur le modèle tremblante que sur l’Encéphalopathie Spongiforme Bovine (ESB) : biologie de l’agent pathogène et notion de souche de prion, pathogénie de la maladie et résistance génétique, voies de transmission et évolution dans les populations animales, lutte contre les EST. Le premier article présente l’ensemble des outils mis au point à l’Inra pour étudier les EST (laboratoire de génotypage à grande échelle) ainsi que les dispositifs expérimentaux qui y sont dédiés (domaine expérimental atteint de tremblante naturelle et différentes animaleries protégées). Ensuite, la notion de souche de prion est introduite, discutée, et les divers travaux en cours pour différencier les souches de prions sur une base biologique et biochimique sont présentés, de même que les études menées pour comprendre le déterminisme de cette diversité. Ces travaux ont aussi pour objectif l’amélioration des méthodes actuelles de typage en termes de rapidité et de fiabilité, notamment à travers le développement de souris transgéniques. Deux articles traitent des mécanismes par lesquels la protéine prion pathogène est introduite dans l’organisme, puis la façon dont elle diffuse dans les différents tissus et organes et exerce son pouvoir pathogène. L’un concerne la pathogénie de la tremblante, à partir des travaux entrepris sur le mouton : dans quels tissus diffuse la protéine prion pathogène, dans quels types de cellules et à quelle vitesse, et comment intervient le génotype de l’individu dans ce processus. L’autre porte sur les modèles cellulaires mis au point récemment, qui permettent la multiplication du prion ovin et servent à étudier les interactions entre la protéine prion pathogène et différents types de cellules de l’organisme, les gènes activés en cas d’infection, le rôle du polymorphisme de la protéine prion ovine dans la réplication du prion pathogène et l’identification de molécules ayant une activité antiprion. Les propriétés et le rôle physiologique de la protéine prion normale, ainsi que les raisons pour lesquelles la protéine prion normale est transformée en protéine prion pathogène, sont ensuite abordés à travers plusieurs études : approche physicochimique et structurale de la structure de la protéine prion, pour analyser les domaines de la protéine prion qui pourraient avoir un rôle clé dans la transconformation de la protéine normale en protéine pathogène, et pour comprendre la relation entre le polymorphisme génétique de cette protéine et l’état de résistance ou de sensibilité à la tremblante ; approche immunochimique grâce à des anticorps monoclonaux ayant des affinités particulières pour certaines régions de la protéine prion PrP, qui permettent l’étude de la capacité de la protéine normale à être convertie en protéine pathogène et le typage moléculaire des souches de prions ; analyse des voies de sécrétion et du rôle physiologique de la protéine prion cellulaire. L’influence du polymorphisme au locus Prnp sur la sensibilité des animaux aux EST est documentée, ainsi que les travaux en cours pour mettre en évidence d’autres gènes influençant la sensibilité des animaux aux EST, à partir de la cartographie du génome. Concernant l’épidémiologie des EST, un article présente les travaux sur les sources d’infection, les voies de transmission et la dynamique de la maladie dans les populations animales, en matière de tremblante et d’ESB. Les résultats relèvent d’expérimentations, d’études de terrain et de modélisation mathématique. Enfin, plusieurs articles sont consacrés à la lutte contre les EST, abordant plusieurs volets : développement de tests pour le diagnostic avant la mort et la distinction entre souches d’EST, travaux conduits depuis dix ans pour maîtriser voire éradiquer la tremblante dans la population ovine en jouant sur la résistance génétique des ovins aux EST, étude clinique conduite sur une molécule à visée thérapeutique et discussion sur la méthode de choix des molécules à expérimenter, pistes pour la destruction des farines animales à risque, grâce à l’utilisation de microorganismes ou la fabrication de biolubrifiants, additifs biocarburants et matériaux polymères.

scholarly journals Prédiction de la propagation du SRAS-CoV-2 dans l’État d’Amapá, Amazônia, Brésil, par modélisation mathématique

2020 ◽  
pp. 73-95
Author(s):  
Neylan Leal Dias ◽  
Edcarlos Vasconcelos da Silva ◽  
Marcelo Amanajas Pires ◽  
Daniel Chaves ◽  
Katsumi Letra Sanada ◽  
...  
Keyword(s):  
Il Y A ◽  
Modélisation Mathématique

Cet article présente une analyse de la propagation du SRAS-CoV-2 à Amapá en utilisant trois approches. Dans le premier, le modèle ICL de la pandémie appliqué au Brésil a été utilisé pour mettre en œuvre une projection linéaire comparative pour la population Amapá. La deuxième approche a été développée avec la solution à court terme du modèle SIR standard, où il a été montré que le comportement exponentiel typique décrit de manière satisfaisante les données pour les premières semaines de l’épidémie, mais peu de temps après, il y a des écarts précoces dus à une soudaine décélération de l’évolution temporelle nombre de cas dû aux mesures d’isolement. Ce nouveau régime est décrit de manière appropriée avec la troisième approche qui est basée sur le modèle vSIR qui est une variante du modèle SIR. Les résultats présentés permettent, d’une part, de mieux comprendre les scénarios déjà rencontrés par la population et, d’autre part, de fournir des projections à court terme qui seront constamment mises à jour sur le lien [11].

Compactage Horizontal Statique : retours d’expérience

2020 ◽  
pp. 3
Author(s):  
Serge Lambert
Keyword(s):  
Compaction Grouting ◽  
Il Y A

Le procédé de Compactage Horizontal Statique, mis en œuvre pour la première fois aux États-Unis dans les années 1950 par les ingénieurs d’Hayward Baker Inc. (Groupe KELLER), a été développé considérablement par la suite, de telle sorte que depuis le début des années 1990, il trouve également une diffusion croissante en Europe (Warner J. 1982. “Compaction grouting-the first thirty years”. Gr Geotech Eng, ASCE, 1982: P694–707). Alors qu’à l’origine, les applications du procédé étaient limitées à la consolidation sous les fondations d’ouvrages susceptibles de subir des tassements, il en existe maintenant beaucoup d’autres. Aujourd’hui, les domaines d’application du Compactage Horizontal Statique sont multiples : amélioration et renforcement de sol pour des ouvrages neufs ou des reprises en sous-œuvre mais également pour des traitements de vides karstiques. Un exemple de chantier vient illustrer une application de ce procédé sous des éoliennes en mettant en évidence les avantages de ce procédé dans un contexte géotechnique difficile de zones décomprimées et de vides dans la craie jusqu’à des profondeurs de 20 à 45 m. Il a également été associé à un autre procédé de renforcement de sol par inclusions rigides pour traiter les sols superficiels. La détection et la délimitation des zones d’anomalies par des sondages destructifs avec enregistrements de paramètres n’ont pas été possibles en phase projet et ont été très compliquées en phase travaux pour garder un délai d’exécution court. Le retour d’expérience de cette opération montre que dans un tel contexte, il y a lieu de prévoir plusieurs mailles : une maille primaire lâche sur l’ensemble de l’emprise de l’ouvrage de manière à délimiter grossièrement les zones à injecter, et une maille secondaire voire tertiaire en intermaille, pour circonscrire précisément la zone d’anomalies.

La téléxérographie du crâne : étude clinique et radiologique

1978 ◽  
Vol 12 (4) ◽  
pp. 423-434
Author(s):  
F. Laurent ◽  
S. Vukanovic ◽  
J.-M. Chausse
Keyword(s):  
Étude Clinique

Approche psycho-sociologique du sénior et son rapport à l’esthétique

2020 ◽  
Vol 54 (1) ◽  
pp. 17-26
Author(s):  
Marie-Claire Thery-Hugly ◽  
Esther Azoulay
Keyword(s):  
Nous Permet ◽  
Il Y A

Vieillir : entre âge civil et ressenti, il y a un monde. Cet article cherche à comprendre ce que signifie « être vieux » aujourd’hui : c’est devenu une décision. Les séniors se sentent jeunes et font tout pour le rester, leur demande esthétique a évolué, connaître leurs attentes nous permet d’y répondre de manière satisfaisante. La vieillesse se modernise !

L’électricité, l’énergie de demain

2018 ◽  
pp. 10-12
Author(s):  
Damien Siess
Keyword(s):  
Il Y A

L’électricité est un vecteur énergétique particulièrement versatile. Il existe de multiples technologies pour la produire et de nombreux usages auxquels elle peut répondre. Il y a ce que l’on appelle les usages spécifiques de l’électricité, c’est-à-dire pour lesquels l’électricité est la seule énergie possible, comme par exemple l’éclairage, l’électroménager, l’électronique et plus généralement toutes les technologies du numérique. Les usages thermiques, où l’électricité produit de la chaleur ou du froid, comme la cuisson, le chauffage des bâtiments ou leur climatisation. Et enfin d’autres usages, comme par exemple pour générer de la force mécanique à l’aide de moteurs, qu’ils soient à vocation industrielle ou intégrés dans des moyens de transport de tous types. En théorie, à peu près tous les usages sont « électrifiables », aussi bien dans le bâtiment que dans les transports ou l’industrie. Mais quelles sont les perspectives pour demain et les facteurs d’adoption ?

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