Acetogenic Isoquinoline Alkaloids. Part 154. 3D QSAR Investigations on Antimalarial Naphthylisoquinoline Alkaloids by Comparative Molecular Similarity Indices Analysis (CoMSIA), Based on Different Alignment Approaches.

ChemInform ◽  
2003 ◽  
Vol 34 (19) ◽  
Author(s):  
Gerhard Bringmann ◽  
Christian Rummey
Keyword(s):  
Molecular Similarity ◽  
3D Qsar ◽  
Isoquinoline Alkaloids ◽  
Naphthylisoquinoline Alkaloids ◽  
Similarity Indices

scholarly journals Εικονικός βιολογικός έλεγχος βάσεων δεδομένων χημικών μορίων με τριδιάστατα μοντέλα ποσοτικών σχέσεων δομής-δράσης (3D-QSAR)

2016 ◽  
Author(s):  
Ελένη Βροντάκη
Keyword(s):  
Hepatitis C Virus ◽  
Hepatitis C ◽  
In Silico ◽  
Molecular Similarity ◽  
Three Dimensional ◽  
3D Qsar ◽  
Quantitative Structure ◽  
Structure Activity ◽  
Similarity Indices

Σκοπός της διδακτορικής διατριβής ήταν ο in silico εντοπισμός νέων ενώσεων κατά των νόσων της ηπατίτιδας C και της μεσογειακής αναιμίας.Η ηπατίτιδα C, η οποία τις τελευταίες δεκαετίες διαδόθηκε παγκόσμια,οφείλεται στον ιό της ηπατίτιδας C (Hepatitis C Virus, HCV) που προσβάλει κυρίως το ήπαρ. Μέχρι σήμερα, δεν έχει ανακαλυφθεί το εμβόλιο κατά της ηπατίτιδας C, ενώ η σύγχρονη φαρμακευτική αγωγή είναι αποτελεσματική μόνο σε περιορισμένες περιπτώσεις. Η RNA-εξαρτώμενη RNA πολυμεράση NS5B του HCV είναι το κλειδί λειτουργίας της αντιγραφής του ιικού RNA,αποτελώντας θεραπευτικό στόχο της νόσου. Η αναζήτηση αναστολέων τηςRNA πολυμεράσης NS5B του HCV έχει οδηγήσει στη διερεύνηση των νουκλεοζιτικών (NIs) και μη νουκλεοζιτικών αναστολέων (NNIs), που δρουν στο καταλυτικό κέντρο και στις αλλοστερικές θέσεις («παλάμη», «αντίχειρας»,«δάχτυλα») του ενζύμου, αντίστοιχα, με τους τελευταίους να έχουν προσελκύσει το ιδιαίτερο ενδιαφέρον των ερευνητών.Στην παρούσα εργασία, συνδυάστηκε η μοριακή πρόσδεση, το 3D-QSARCoMSIA (Three Dimensional Quantitative Structure-Activity RelationshipComparative Molecular Similarity Indices Analysis) και η αναζήτηση ομοιότητας, με σκοπό να εντοπιστούν ισχυρά παράγωγα του ινδολίου στη βάση δεδομένων της ChEMBL, ως αναστολείς της αντιγραφής του HCV,μέσω της εικονικής διαλογής. Σε πρώτο στάδιο πραγματοποιήθηκαν υπολογισμοί μοριακής πρόσδεσης 41 παραγώγων στο ενεργό κέντρο του ενζύμου, «παλάμη» ΙΙ. Σε δεύτερο στάδιο χρησιμοποιήθηκε η πόζα πρόσδεσης της κάθε ένωσης για την ευθυγράμμιση με βάση τον υποδοχέα και την παραγωγή των πεδίων CoMSIA. Στη συνέχεια, κατασκευάστηκε ένα επικυρωμένο μοντέλο 3D-QSAR CoMSIA, ώστε να υπολογιστούν με ακρίβεια οι τιμές δραστικότητας. Η ροή εργασίας έδωσε πληροφορίες για τα δομικά χαρακτηριστικά που επηρεάζουν την πρόσδεση και την ανασταλτική δραστικότητα αυτών των παραγώγων στην πολυμεράση του HCV. Το ληφθένin silico μοντέλο χρησιμοποιήθηκε για την πρόβλεψη της δραστικότητας νέων ενώσεων πριν από τη σύνθεση και βιολογική δοκιμή τους, μέσω της διαδικασίας της εικονικής διαλογής. Η βάση δεδομένων της ChEMBL που χρησιμοποιήθηκε έδωσε 18 νέες ενώσεις που περιέχουν το ινδολικό σκελετό και προβλέπεται να έχουν υψηλή δραστικότητα και, ως εκ τούτου, να τους δοθεί προτεραιότητα για βιολογική εξέταση.Ακολουθήθηκε μία παρόμοια ροή εργασίας με συνδυασμό των υπολογιστικών μεθόδων: (i) μοριακής πρόσδεσης, (ii) 3D-QSAR CoMFA (ComparativeMolecular Fields Analysis), (iii) αναζήτησης ομοιότητας και (iv) εικονικής διαλογής της βάσης δεδομένων της PubChem για τον εντοπισμό νέων δυνάμει αναστολέων του HCV με δομή βασισμένη στο ανθρανιλικό οξύ. Αυτή τη φορά, 53 ενώσεις προσδέθηκαν στην αλλοστερική θέση της RNA πολυμεράσης, στον «αντίχειρα» II. Τα πεδία CoMFA δημιουργήθηκαν μέσω της ευθυγράμμισης των προσδεμένων δομών στο ένζυμο, ώστε να κατασκευαστεί ένα επικυρωμένο και σταθερό μοντέλο 3D-QSAR CoMFA. Το προτεινόμενο μοντέλο έδωσε μία πρώτη εικόνα για τα μοριακά χαρακτηριστικά που προάγουν τη βιοδραστικότητα, και στη συνέχεια μέσω της εικονικής διαλογής, εκτιμήθηκε η δραστικότητα νέων δυνάμει βιοδραστικών ενώσεων.Η μεσογειακή αναιμία (ή β-θαλασσαιμία) είναι μια κοινή διαταραχή του αίματος, που μειώνει την παραγωγή της αιμοσφαιρίνης (Hb) και εμφανίζεται σε όλες τις περιοχές της υφηλίου. Η φαρμακολογική επανενεργοποίηση του γονιδίου της γ-σφαιρίνης για την παραγωγή της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης(HbF) αποτελεί μια πολλά υποσχόμενη θεραπευτική οδό για τη νόσο. Η ερυθρολευχαιμική ανθρώπινη κυτταρική σειρά Κ562 έχει τη δυνατότητα να εκφράσει τη γ- αλλά όχι τη β-σφαιρίνη. Η διαφοροποίηση των αιμοποιητικών κυττάρων Κ562 σχετίζεται με την αύξηση στην έκφραση των γονιδίων της εμβρυϊκής σφαιρίνης, όπως των γονιδίων της ζ, ε, και γ-σφαιρίνης. Αυτό το χαρακτηριστικό καθιστά τα κύτταρα Κ562 ένα ευρέως χρήσιμο μοντέλο κυτταρικής σειράς για τη μελέτη ενώσεων που είναι δυνητικοί επαγωγείς της γ-σφαιρίνης στη θεραπεία της β-θαλασσαιμίας. Σε μια προσπάθεια σχεδιασμού νέων χημειοτύπων με ενισχυμένη κυτταροτοξικότητα εναντίον των κυττάρων της σειράς Κ562, παράχθηκαν 3D φαρμακοφόρα μοντέλα, ενώ διεξήχθησαν μελέτες 3D-QSAR CoMFA καιCoMSIA σε 33 (Ε)-α-βενζυλο-θειο χαλκόνες, ως νέοι αναστολείς της BCRABL.Η BCR-ABL είναι μια μονίμως ενεργή κινάση τυροσίνης, η οποία είναι υπεύθυνη για τον κακοήθη μετασχηματισμό και τη χρόνια μυελογενή λευχαιμία (CML). Αναπτύχθηκε ένα φαρμακοφόρο πέντε τοποθεσιών(AHHRR), με ένα δέκτη δεσμού υδρογόνου, δύο υδρόφοβες ομάδες, και δύο αρωματικούς δακτυλίους ως φαρμακοφόρα χαρακτηριστικά, και προέκυψε ένα σημαντικό στατιστικά μοντέλο 3D-QSAR με εξαιρετική δυνατότητα πρόβλεψης. Το φαρμακοφόρο μοντέλο χρησιμοποιήθηκε επίσης για την ευθυγράμμιση των 33 ενώσεων σε μία ανάλυση CoMFA/CoMSIA. Οι ισοϋψείς χάρτες για τα πεδία CoMFA και CoMSIA παρείχαν μία δομική εικόνα για το πώς αυτά τα μόρια προωθούν την τοξικότητα τους. Συζητήθηκε η δυνατότητα χρήσης αυτού του μοντέλου για τον σχεδιασμό φαρμάκων στη θεραπεία της β-θαλασσαιμίας, δεδομένου ότι αρκετοί αναστολείς της BCR-ABL είναι σε θέση να επάγουν τη διαφοροποίηση των αιμοποιητικών κυττάρων Κ562 (κυτταρική σειρά της CML BCR-ABL) και, ως εκ τούτου την ενεργοποίηση της γ-σφαιρίνης.

COMPARISON OF THREE 3D-QSAR METHODS USING A NOVEL CLASS OF MURF INHIBITORS

2007 ◽  
Vol 06 (01) ◽  
pp. 63-80 ◽  
Author(s):  
DE-XIN KONG ◽  
WEI-LIANG ZHU ◽  
DA-LEI WU ◽  
XU SHEN ◽  
HUA-LIANG JIANG
Keyword(s):  
Cross Validation ◽  
Molecular Similarity ◽  
Predictive Ability ◽  
3D Qsar ◽  
Field Analysis ◽  
Comparative Molecular Field Analysis ◽  
Virtual Database ◽  
Similarity Indices ◽  
Qsar Models ◽  
Good Agreement

MurF was considered as an attractive target for new antibacterial discovery. In this paper, three QSAR methods were employed, viz. comparative molecular field analysis (CoMFA), comparative molecular similarity indices analysis (CoMSIA) and hologram QSAR (HQSAR), to derive highly predictive QSAR models for designing novel MurF inhibitors and comparing different 3D-QSAR/alignment methods. QSAR models with high predictive ability for MurF inhibitors were successfully constructed in terms of cross-validation q2, standard error and predictive coefficient r2, which were around 0.70, 0.55 and 0.99, respectively. All the models from different methods were in good agreement with each other. Compounds with indeterminate activities were used as a test set; results showed that CoMSIA had the best predictive ability, followed by HQSAR and CoMFA. Based on these models, some key features for designing new MurF inhibitors were identified. A virtual database screen process was proposed based on the combination of these models.

scholarly journals Design of Some Benzimidazoles as Target for α-Glucosidase Inhibitors

2020 ◽  
Vol 10 (2-s) ◽  
pp. 198-208
Author(s):  
Shweta Mishra ◽  
Rashmi Dahima ◽  
Rajesh Sharma
Keyword(s):  
Molecular Similarity ◽  
3D Qsar ◽  
Field Analysis ◽  
Comparative Molecular Field Analysis ◽  
Pharmacophore Mapping ◽  
Comfa Model ◽  
Glucosidase Inhibitors ◽  
Similarity Indices ◽  
Alpha Glucosidase

Diabetes mellitus is rising globally touching more than 180 million people worldwide. This is prevailing mostly in type 2 diabetes and according to WHO report the incidence is likely to be more than doubled by 2030. α-Glucosidase inhibitors work by reducing the amount of glucose that the intestines absorb from food. In this work, forty-five benzimidazole analogues were studied using 3D QSAR, HQSAR, pharmacophore mapping and based on their results 60 compounds were designed. The results show that the best Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) model has q2 = 0.742 and r2 = 0.973, and the best Comparative Molecular Similarity Indices Analysis (CoMSIA) model has q2 = 0.679 and r2 = 0.918. For HQSAR the best model has q2 = 0.773 and r2 = 0.964. The r2 value for boostrap for CoMFA and CoMSIA are 0.98 and 0.97 respectively. Pharmacophore mapping revealed varied bioactive regions of ligand. Thus, these compounds could be used as lead for designing the synthesis of potent alpha-glucosidase inhibitors. Keywords: Acarbose, Alpha-glucosidase inhibition, Benzimidazoles, Molecular modelling, Post-prandial hyperglycemia

Use of Molecular Similarity Indices for QSAR Training Set Selection

1995 ◽  
Vol 3 (4) ◽  
pp. 279-292 ◽  
Author(s):  
I. T. Cousins ◽  
M. T. D. Cronin ◽  
J. C. Dearden ◽  
C. D. Watts
Keyword(s):  
Molecular Similarity ◽  
Training Set ◽  
Similarity Indices ◽  
Training Set Selection
Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document