Long acting analogue of the calcitonin gene-related peptide induces positive metabolic effects and secretion of the glucagon-like peptide-1

2016 ◽  
Vol 773 ◽  
pp. 24-31 ◽  
Author(s):  
Cecilia Nilsson ◽  
Thomas Kruse Hansen ◽  
Christian Rosenquist ◽  
Bolette Hartmann ◽  
János T. Kodra ◽  
...  
Keyword(s):  
Calcitonin Gene Related Peptide ◽  
Metabolic Effects ◽  
Related Peptide ◽  
Calcitonin Gene ◽  
Glucagon Like Peptide ◽  
Glucagon Like Peptide 1 ◽  
Long Acting

scholarly journals Picomolar affinity antagonist and sustained signaling agonist peptide ligands for the adrenomedullin and calcitonin gene-related peptide receptors

2020 ◽  
Author(s):  
Jason M. Booe ◽  
Margaret L. Warner ◽  
Augen A. Pioszak
Keyword(s):  
Drug Targets ◽  
Rational Design ◽  
Transmembrane Domain ◽  
Calcitonin Gene Related Peptide ◽  
Peptide Ligands ◽  
Ligand Selectivity ◽  
Related Peptide ◽  
Calcitonin Gene ◽  
Receptor Activity Modifying Proteins ◽  
Long Acting

AbstractThe calcitonin receptor-like G protein-coupled receptor (CLR) mediates adrenomedullin (AM) and calcitonin gene-related peptide (CGRP) actions including vasodilation, cardioprotection, and nociception. Receptor activity-modifying proteins (RAMP1-3) determine CLR ligand selectivity through an unresolved mechanism. CLR-RAMP complexes are drug targets, but short AM and CGRP plasma half-lives limit their therapeutic utility. We used combinatorial peptide library and rational design approaches to probe selectivity determinants and develop short AM and CGRP variants with ∼1000-fold increased receptor extracellular domain affinities. Binding and structural studies explained the increased affinities and defined roles for AM Lys46 and RAMP modulation of CLR conformation in selectivity. In longer scaffolds that also bind the CLR transmembrane domain the variants generated picomolar affinity antagonists, one with an estimated 12.5 hr CGRP receptor residence time, and sustained signaling agonists ss-AM and ss-CGRP. This work clarifies the RAMP-modulated ligand selectivity mechanism and provides AM and CGRP variants with promise as long-acting therapeutics.

Monoklonale Antikörper gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor in der Migräneprophylaxe

2020 ◽  
Vol 39 (07/08) ◽  
pp. 490-494
Author(s):  
Borries Kukowski
Keyword(s):  
Monoklonale Antikörper ◽  
Calcitonin Gene Related Peptide ◽  
Related Peptide ◽  
Calcitonin Gene

ZUSAMMENFASSUNGDie Charakterisierung von calcitonin gene-related peptide (CGRP) als Schlüsselmolekül in der Pathophysiologie der Migräne hat nicht nur unser Verständnis der Erkrankung, sondern auch die Entwicklung neuer Therapien vorangetrieben. Seit kurzem steht mit den monoklonalen Antikörpern gegen CGRP oder den CGRP-Rezeptor eine spezifische und hoch selektive Option für die medikamentöse Prophylaxe der episodischen und chronischen Migräne zur Verfügung, die in zahlreichen klinischen Studien ihre Überlegenheit gegenüber Placebo belegt hat. Hier werden Erfahrungen aus dem praktischen Behandlungsalltag zur kurz- und mittelfristigen Wirksamkeit und Verträglichkeit mitgeteilt und weitere Aspekte wie Therapiewechsel bei Non-Response, Verlauf nach Therapieende und die Frage des Wirkungsortes unter Einbeziehung bereits publizierter Daten angesprochen.

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