A novel ABCD1 mutation detected by next generation sequencing in presumed hereditary spastic paraplegia: A 30-year diagnostic delay caused by misleading biochemical findings

Increasing availability of next-generation sequencing technologies has revealed several limitations of diagnosis-driven traditional clinicogenetic disease classifications, particularly among patients with an atypical or mixed phenotype. Hereditary spastic paraplegia (HSP) and spinocerebellar ataxia (SCA) are two such disease entities with an often overlapping presentation, in which next generation exome sequencing has played a key role in identification of genes causing disease along a continuum of ataxia and spasticity. We describe a patient who presented with features of both ataxia and spasticity, in whom initial diagnostic testing was inconclusive. Ultimately next generation exome sequencing identified homozygosity for a pathogenic variant in exon 13 of the CAPN1 gene c.1534C>T(p.Arg512Cys). This case supports consideration of a less discriminatory classification system among such patients, potentially allowing for more expedient diagnosis through testing of a larger gene panel along the ‘ataxia-spasticity spectrum’.

Download Full-text

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СПАСТИЧЕСКИЕ ПАРАПЛЕГИИ: МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ РАЗНООБРАЗИЕ И ДНК-ДИАГНОСТИКА, "Успехи современной биологии"

Успехи современной биологии ◽

10.7868/s0042132418050046 ◽

2018 ◽

pp. 462-475

Author(s):

В. А. Кадникова ◽

О. П. Рыжкова ◽

Г.Е. Руденская ◽

А.В. Поляков

Keyword(s):

Next Generation Sequencing ◽

Next Generation ◽

Spastic Paraplegia ◽

Generation Sequencing

Наследственные спастические параплегии (НСП) - группа нейродегенеративных болезней с преобладающим поражением пирамидного тракта. Их ведущий или единственный симптом - нижний спастический парапарез, проявляющийся прогрессирующими трудностями ходьбы. НСП разно- образны по типам наследования и клиническим характеристикам. С развитием молекулярной генетики и особенно с появлением методов секвенирования нового поколения (NGS - next-generation sequencing, секвенирование нового поколения, массовое параллельное секвенирование, высокопроизводительное секвенирование) выявлена выраженная молекулярно-генетическая гетерогенность НСП. В настоящее время известно около 80 генных локусов различных НСП (SPG: Spastic Paraplegia Gene, с нумерацией по хронологии картирования), подавляющее большинство генов идентифицированы. Самые частые из аутосомно-доминантных форм - SPG4 и SPG3, из аутосомно-рецессивных - SPG11, SPG15, SPG7. Механизмы действия генов НСП также разнообразны: нарушения нейронального мембранного транспорта, процессов миелинизации, липидного обмена, митохондриальных функций и др. Многочисленные гено- и фенокопии НСП затрудняют диагностику на долабораторном этапе. Важная роль в дифференциальной диагностике с другими нейродегенерациями принадлежит методам нейровизуализации. Единственным методом лабораторной верификации НСП и ряда генокопий является ДНК-диагностика: поиск мутаций в отдельных генах и/или анализ многих генов одновременно методами NGS (панельное, полноэкзомное, полногеномное). При ДНК-верифицированном диагнозе возможна генетическая профилактика в семьях: дородовая или доимплантационная ДНК-диагностика. В настоящее время лечение НСП - исключительно симптоматическое (антиспастические препараты и др.), однако ведется разработка новых терапевтических подходов с учетом механизма действия генов.

Download Full-text