Zusammenfassung. Chronische Müdigkeit ist ein unspezifisches Symptom, das bei erwachsenen ambulanten Patientinnen und Patienten häufig auftritt. Anhaltende körperliche Müdigkeit, deren Ätiologie nach Ausschluss der üblichen Ursachen unklar ist, sollte die Frage nach seltenen Krankheiten wie angeborene Stoffwechselstörungen (IEM) aufwerfen. Das Hauptmerkmal der chronischen Müdigkeit bei IEM ist ihr dynamischer Charakter, der durch Situationen verschlimmert wird, die den Stoffwechsel erhöhen, wie körperliche Anstrengung, Kälte, Fasten oder biologischer Stress. Angesichts solcher klinischer Anzeichen ist es wichtig, eine gezielte Diagnostik durchzuführen, um Patienten zu identifizieren, die wahrscheinlich eine unerwünschte Arzneimittelwirkung haben, um sie an ein spezialisiertes Zentrum zu überweisen. Zu den IEMs, die zu chronischer Müdigkeit führen, gehören metabolische Myopathien wie Muskelglykogenose, Fettsäure-Beta-Oxidationsstörungen und mitochondriale Erkrankungen. Spezifische biochemische und/oder molekulare Analysen ermöglichen es, die Diagnose zu stellen und ein multidisziplinäres Management einzurichten.