Το ιδιοπαθές νεφρωσικό σύνδρομο αποτελεί την πιο κοινή σπειραματική ασθένεια στα παιδιά. Μέχρι. σήμερα, έχουν ταυτοποιηθεί αρκετά γονίδια μεταλλάξεις των οποίων είναι υπεύθυνες για την εμφάνιση του νεφρωσικού συνδρόμου. Το νεφροβλάστωμα αποτελεί την πιο κοινή μορφή νεανικού καρκίνου στα νεφρά. Μεταλλάξεις στο γονίδιο WT1 είναι υπεύθυνες για την εμφάνιση νεφροβλαστώματος σε ποσοστό 20%. Μια άλλη ομάδα ασθενειών του νεφρού είναι η οικογενής νεανική υπερουριχαιμική νεφροπάθεια (Familial Juvenile Hyperuricaemic Nephropathy/FJHN) και η μυελώδης κυστική νόσος των νεφρών τύπου ΙΙ (Medullary Cystic Kidney Disease Type II/MCKD2). Μελέτες έδειξαν πως η πλειοψηφία των ασθενών εμφανίζουν μεταλλάξεις στα εξόνια 4 και 5 του γονιδίου της ουρομουντολίνης (UMOD). Η παρούσα διδακτορική διατριβή έχει ως σκοπό την ανίχνευση μεταλλάξεων στα γονίδια που σχετίζονται με το ιδιοπαθές νεφρωσικό σύνδρομο, το νεφροβλάστωμα καθώς και στις FJHN/MCKD2. Υλικό της μελέτης αποτέλεσαν τρεις διαφορετικές ομάδες ασθενών. Στην ομάδα Α περιλήφθησαν 43 ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο. Η ομάδα Β αποτελείται από 9 ασθενείς με διάγνωση νεφροβλαστώματος και η ομάδα Γ αποτελείται από 11 ασθενείς με διάγνωση FJHN/MCKD2.Η μεθοδολογία βασίστηκε στην χρήση της ανάλυσης της πρωτοταγούς δομής του DNA. Πραγματοποιήθηκε σχεδιασμός των εκκινητών των εξονίων του γονιδίου NPHS1, του TRPC6 και της PLCE1 για το νεφρωσικό σύνδρομο. Για το νεφροβλάστωμα πραγματοποιήθηκε σχεδιασμός εκκινητών για 7 από τα 10 εξόνια του γονιδίου WT1. Όσον αφορά το γονίδιο UMOD σχεδιάστηκαν εκκινητές για το εξόνιο 4. Από τη μελέτη διαπιστώθηκε ότι δύο ασθενείς της ομάδας Α έφεραν παθολογικές μεταλλάξεις στο γονίδιο NPHS1 καθώς και 5 ασθενείς της ίδιας ομάδας με ετερόζυγες μεταλλάξεις. Η ανάλυση του γονιδίου PLCE1 ανέδειξε 4 ασθενείς με ομόζυγες μεταλλάξεις οι οποίες μπορούσαν να εξηγήσουν τον κλινικό φαινότυπο των ασθενών. Στα γονίδια NPHS1 αλλά και PLCE1 ανιχνεύθηκαν νέες αντικαταστάσεις. Για την επίδραση των αντικαταστάσεων αυτών χρησιμοποιήθηκαν διάφορα in silico προγράμματα, αν και κρίνεται απαραίτητη η περαιτέρω μελέτη των αλλαγών αυτών για τη διευκρίνηση τους. Στο γονίδιο TRPC6 δεν ανιχνεύθηκαν μεταλλάξεις. Η ανάλυση του γονιδίου WT1 στο νεφροβλάστωμα είχε ως αποτέλεσμα την ανίχνευση μεταλλάξεων σε 4 από τα 9 περιστατικά της ομάδας Β. Ο έλεγχος του εξονίου 4 της ουρομουντολίνης δεν οδήγησε στην ταυτοποίηση μεταλλάξεων σε κανένα ασθενή της ομάδας Γ.Συμπερασματικά, η ανίχνευση μεταλλάξεων σε ασθενείς με νεφρωσικό σύνδρομο αποτελεί ένα σημαντικό παράγοντα για την εξέλιξη αλλά και τη θεραπευτική προσέγγιση τους. Η αναζήτηση επιπλέον γονιδιακών τόπων που εμπλέκονται στη παθογένεια του νεφρωσικού συνδρόμου μπορεί να οδηγήσει σε καλύτερη φαρμακευτική προσέγγιση, στη δυνατότητα οικογενειακού προγραμματισμού αλλά και ίσως στη θεραπεία τους με τη χρήση νέων φαρμακευτικών στόχων. Επιπλέον, η ανίχνευση μεταλλάξεων σε ασθένειες με νεφροβλάστωμα δίνει τη δυνατότητα για τον καθορισμό καλύτερης πρόγνωσης ως προς την εξέλιξη αλλά και θεραπεία της νόσου. Όσον αφορά το γονίδιο UMOD πρέπει να πραγματοποιηθεί έλεγχος των υπόλοιπων εξονίων του γονιδίου UMOD.
Mutations of the UMOD gene are responsible for medullary cystic kidney disease 2 and familial juvenile hyperuricaemic nephropathy
