Orphan designation: human monoclonal antibody against activin A, Treatment of fibrodysplasia ossificans progressiva

2020 ◽  
Author(s):  
Keyword(s):  
Monoclonal Antibody ◽  
Human Monoclonal Antibody ◽  
Activin A ◽  
Fibrodysplasia Ossificans Progressiva ◽  
Orphan Designation

scholarly journals Garetosmab Reduces Flare-ups in Patients With Fibrodysplasia Ossificans Progressiva

2021 ◽  
Vol 5 (Supplement_1) ◽  
pp. A251-A252
Author(s):  
Kathryn McCrystal Dahir ◽  
Jennifer Mcginniss ◽  
Scott Mellis ◽  
Robert J Sanchez ◽  
Maja Di Rocco ◽  
...  
Keyword(s):  
Therapeutic Option ◽  
Human Monoclonal Antibody ◽  
Activin A ◽  
Fibrodysplasia Ossificans Progressiva ◽  
Whole Body ◽  
Controlled Study ◽  
Autosomal Dominant Disorder ◽  
Double Blind ◽  
Positron Emission ◽  
Patient Reported

Abstract Background: Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) is an ultra-rare, autosomal dominant disorder driven by mutations in ACVR1 that render it responsive to Activin A. FOP is characterized by progressive heterotopic ossification (HO) and distressing inflammatory events called “flare-ups.” Flare-ups can precede new HO; however, limited prospective data exists on this phenomenon. Garetosmab (GAR), an investigational human monoclonal antibody against Activin A, blocks formation of new HO in FOP. Methods: This is a post-hoc analysis of LUMINA-1 (NCT03188666) a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study, which evaluated the safety and efficacy of GAR (10 mg/kg/week IV) versus placebo (PBO) in adult patients with FOP over 28 weeks. Patient-reported flare-ups were collected via a patient diary and severity level was reported as mild, moderate or severe. Clinician-reported flare-ups were collected as adverse events in the trial. HO lesions were imaged by 18F-NaF positron emission tomography (PET) and whole-body low-dose X-ray computed tomography (CT). Results: There was a two-fold higher proportion of patients who reported one or more flare-ups on PBO 17/24 (71%) compared with GAR 7/20 (35%). Clinicians reported a four-fold higher proportion of patients experiencing one or more flare-ups on PBO 10/24 (42%) compared with GAR 2/20 (10%). Overall rates of flare-up events were two-fold higher on PBO vs. GAR (1.4 vs. 0.65 events/patient/28 weeks) for patient-reported events and eight-fold higher on PBO vs. GAR by clinician report (0.83 vs. 0.10 events/patient/28 weeks). Most flare-ups occurred on the extremities and back; pain was the most commonly reported symptom. Patient-reported flare-ups on PBO were more frequently reported as severe (29.4%) compared with GAR (7.7%). Among subjects with at least 12 weeks of follow-up from start of patient-reported flare-up, development of new HO near the site was 5/27 (18.5%) on PBO and (0%) on GAR. Of all new HO lesions, 41% on PBO and 0% on GAR occurred with spatial and temporal relation to flare-up. Conclusions: Approximately two-thirds of patients on PBO reported flare-ups over 28 weeks. GAR was associated with reductions in frequency and severity of flare-ups. Fewer than 20% of patient-reported flare-ups were associated with new HO, indicating frequent discordance of these phenomena, and compatible with previous reports. GAR’s ability to reduce patient- and clinician-reported flare-ups, as well as new HO lesions may provide an important therapeutic option.

Fibrodysplasia Ossificans Progressiva – FOP

2018 ◽  
Vol 27 (04) ◽  
pp. 215-221
Author(s):  
R. Morhart ◽  
O. Semler ◽  
L. Seefried
Keyword(s):  
Hallux Valgus ◽  
Activin A ◽  
Fibrodysplasia Ossificans Progressiva ◽  
Intramuskuläre Injektionen ◽  
Sind Eine

ZusammenfassungBei der Fibrodysplasia ossificans progressiva (FOP) besteht aufgrund einer aktivierenden Mutation im Gen für den Activin A Rezeptor Typ 1 (ACVR1 / ALK2), eine Prädisposition zu heterotoper Knochenbildung in Weichgeweben, insbesondere der Muskulatur. Die Prävalenz der Erkrankung wird in einer Größenordnung von 1 pro 1–2 Mio. angegeben. Klinisch kommt es intrauterin zu Fehlbildungen, z. B. zu einem bds. Hallux valgus, der bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten bereits bei Geburt besteht. Postnatal kommt es meist in den ersten Lebensjahren beginnend im Schulter-/ Nackenbereich episodenartig bereits nach kleineren Verletzungen zu schmerzhaften Weichteilreaktionen, sogenannten flareups die nachfolgend im Sinne einer enchondralen Ossifikation verknöchern. Die Akkumulation dieser irreversiblen Verknöcherungen im Weichgewebe bedingt eine zunehmende Einschränkung der Beweglichkeit bis hin zur kompletten Einsteifung des Körpers. Letztlich kommt es durch die fortschreitende Rigidität des Thorax zu einer respiratorischen Insuffizienz und kardialer Dekompensation.Therapeutisch steht im Vordergrund die Vermeidung von Traumata als Auslöser für die Entstehung extraossären Knochengewebes, insbesondere auch der Verzicht auf unnötige iatrogene Schädigungen durch Operationen, Biopsien und intramuskuläre Injektionen. Supportiv sind eine adäquate Hilfsmittelversorgung, psychologische Unterstützung und eine analgetische Versorgung erforderlich. Im Falle eines Traumas werden kurzfristig hochdosiert Glucocorticoide empfohlen, um das Risiko und Ausmaß der flare-ups und nachfolgender Verknöcherungen zu reduzieren. Ergänzend können NSAR hilfreich sein. Derzeit werden unterschiedliche neue Therapieansätze entwickelt. Am weitesten fortgeschritten ist dabei der Retinolsäure Rezeptor Gamma (RARg) Agonist Palovarotene, der durch Interferenz mit der ALK2 vermittelten Signalkaskade einen zentralen Punkt im Pathomechanismus der Erkrankung adressiert.

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