Bispezifische Antikörper: Hoffnungsträger in der Krebsimmuntherapie

Nearly seventy years have passed since the first attempts to fuse the antibodies, „magic bullets“ with exquisite target specificity, into multispecific agents that can connect a targeted cell with an effector immune cell. Such efforts have triggered a plethora of engineering advancements to optimize the antigen engagement. Even the most conserved domains of the antibody molecule have been modified to achieve two unique chains pairing, or with an introduction of novel antigen binding sites.

Immuntherapie mit Antikörpern

ZusammenfassungKrebsentstehung basiert auf der Anhäufung von Mutationen in Wachstumsgenen (wie z. B. Transkriptionsfaktoren, Wachstumsrezeptoren oder intrazellulären Signalmolekülen) oder in Suppressorgenen (wie z. B. p53). Während des Tumorwachstums kommt es dann zur Selektion von Zellklonen, die Mutationen in „driver genes“, die zum unkontrollierten Wachstum der Zellklone führen, enthalten. Bei allen Phasen der Tumorentwicklung (Überwachung des Tumorwachstums durch das Immunsystem, Gleichgewichtsphase, Entkommen des Tumors vor dem Immunsystem) spielen die Wechselwirkung zwischen dem Immunsystem und den Tumorzellen und die Entstehung einer chronischen Entzündung in unmittelbarer Umgebung des Tumors eine entscheidende Rolle. Die Immuntherapie ist eine Krebstherapie, die das Immunsystem aktivieren soll. Eine vielversprechende angewandte Immuntherapie basiert auf Antikörpern, die Immunzellen aktivieren, das Tumorwachstum inhibieren oder zur Eliminierung der Tumorzellen führen. Dabei werden rekombinante IgG-Antikörper oder gentechnologisch veränderte Antikörperfragmente gegen tumorassoziierte Antigene (TAA’s) einzeln oder in Kombination mit Chemo- oder Strahlentherapie eingesetzt. Vielversprechend und zugelassen sind Checkpointantikörper, welche die Blockade von zytotoxischen CD8+-T-Zellen und CD4+-T-Zellen durch Tumorzellen und/oder dendritische Zellen aufheben. Andere erfolgreiche Antikörperkonstrukte sind bispezifische Antikörper (binden an T‑Zelle und Tumorzelle), chimäre Antigenrezeptoren (CAR) für die T‑Zell-Therapie, Immuntoxine (Antikörper fusioniert mit einem Toxin) und Immunzytokine (Antikörper fusioniert mit einem Zytokin). Außerdem haben intrazelluläre Antikörper, die erfolgreich in Xenograft-Tumor-Mausmodellen getestet worden sind, vielversprechendes therapeutisches Potenzial.