Στην παρούσα διατριβή πραγματοποιήθηκε εκτενής μελέτη για την αναζήτηση πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων (hits) από χημικές βιβλιοθήκες για τρείς βιολογικούς στόχους, μέσω της εφαρμογής εμπορικά διαθέσιμων in silico τεχνικών και μεθοδολογιών.Οι στόχοι που επιλέχθηκαν ανήκουν σε διαφορετικές κατηγορίες πρωτεϊνών με μεγάλο φαρμακευτικό ενδιαφέρον, που όμως παρουσιάζουν διαφορετικό επίπεδο ωριμότητας όσον αφορά την εφαρμογή υπολογιστικών εργαλείωνγια την ανακάλυψη νέων φαρμακευτικών ενώσεων. Συγκεριμένα, οι στόχοι που μελετήθηκαν είναι οι ακόλουθοι:•το ένζυμο της 14-α διμεθυλάσης της λανοστερόλης (CYP51) για την αναζήτηση νέων πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων με αντιμικροβιακές ιδιότητες,•το ένζυμο της HIV τύπου 1 πρωτεάσης (HIV-1 PR) για την αναζήτηση νέων πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων με αντι-HIV δράση,•ο διαμεμβρανικός υποδοχέας της Αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΤ1) για την αναζήτηση νέων πρόδρομων βιοδραστικών με αντιυπερτασική δράσηΟι κυριότερες τεχνικές που χρησιμοποιήθηκαν για την αναζήτηση πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων περιλαμβάνουν την Εικονική Σάρωση (Virtual Screening) με χρήση Φαρμακοφόρων Μοντέλων (Pharmacophore modeling), τη Μοριακή Πρόσδεση (Molecular Docking), την πρόβλεψη μοριακών ιδιοτήτων καθώς και Προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής (Molecular Dynamics Simulations). Η στρατηγική που ακολουθήθηκε διαφέρει σημαντικά ανά στόχο όσον αφορά τη μεθοδολογική προσέγγιση και την επιλογή των υπολογιστικών εργαλείων-αλγορίθμων, δίνοντας έμφαση στη συμπληρωματικότητα των αποτελεσμάτων τους. Για την ανάδειξη των πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων, πραγματοποιήθηκαν in vitro βιολογικές δοκιμές των ενώσεων που προτάθηκαν μέσω των υπολογιστικών τεχνικών. Οι ενώσεις που επιλέχθηκαν παρουσίασαν ανασταλτική δράση (ή συγγένεια πρόσδεσης) σε ικανοποιητικό εύρος τιμών 102 nM–μΜ για να χαρακτηριστούν πρόδρομες βιοδραστικές. Μείζονος σημασίας είναι και το γεγονός ότι οι δομικοί σκελετοί των προτεινόμενων ενώσεων για κάθε στόχο, είναι διαφορετικοί τόσο μεταξύ τους όσο και συγκρινόμενοι με τα υφιστάμενα φαρμακευτικά μόρια. Ως εκ τούτου, μπορούν να αποτελέσουν κατάλληλα "υποστρώματα" για το επόμενο στάδιο που αφορά τη βελτιστοποίησή τους προς ενώσεις-οδηγούς (hit to lead optimization) και δυνητικά προς νέα φαρμακευτικά προϊόντα.
3D QSAR studies, pharmacophore modeling, and virtual screening of diarylpyrazole–benzenesulfonamide derivatives as a template to obtain new inhibitors, using human carbonic anhydrase II as a model protein