Τα ουδετερόφιλα αποτελούν αναπόσπαστο κομμάτι της έμφυτης ανοσίας. Μέσω του σχηματισμού των εξωκυττάριων παγίδων των ουδετερόφιλων (Neutrophil extracellular traps- NETs) εμπλέκονται στη παθοφυσιολογία ποικίλων αυτοάνοσων, αυτοφλεγμονωδών και θρομβωτικών καταστάσεων. Στα πλαίσια διαφορετικών νοσημάτων τα ουδετερόφιλα απελευθερώνουν ΝΕΤs τα οποία φέρουν βιοδραστικές πρωτεΐνες, ειδικές της κάθε νόσου, που καθορίζονται από το φλεγμονώδες περιβάλλον της νόσου. Ως θρομβοφλεγμονή ορίζεται ο συνδυασμός της φλεγμονής με τη θρόμβωση. Στη διαδικασία αυτή σημαντικό ρόλο παίζουν οι αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ουδετερόφιλου και του αιμοπεταλίου. Τα ενεργοποιημένα από θρομβίνη αιμοπετάλια διεγείρουν τα ουδετερόφιλα. Τα NETs που δημιουργούνται έχουν καίριο ρόλο στην εγκαθίδρυση και επέκταση της θρόμβωσης. Επιπλέον, τα NETs μεταφέρουν ιστικό παράγοντα (tissue factor- TF) ο οποίος είναι ο κύριος in vivo εκκινητής της πήξης. Με αυτό τον τρόπο δημιουργείται ένας φαύλο κύκλος ανατροφοδότησης της θρομβοφλεγμονής (αιμοπετάλιο/ NETs/ TF/ θρομβίνη). Τα μοντέλα στα οποία επικεντρώθηκε η διατριβή είναι η ελκώδης κολίτιδα, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, το έμφραγμα του μυοκαρδίου και η COVID-19. Τα παραπάνω μοντέλα χαρακτηρίζονται από θρομβοφλεγμονή. Η ελκώδης κολίτιδα είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος του εντέρου με ποικιλία εκδηλώσεων, όπως οι θρομβώσεις. Κατά την διάρκεια της παρούσας μελέτης βρέθηκε πως το φλεγμονώδες μικροπεριβάλλον τόσο στο περιφερικό αίμα όσο και τοπικά στο έντερο φαίνεται πως είναι ικανό να προκαλέσει την απελευθέρωση NETs αλλά και την έκφραση του TF σε αυτά. Ακόμη εντοπίστηκε ότι και στον συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, μια νόσο με πολλές θρομβωτικές επιπλοκές, τα ουδετερόφιλα των ασθενών απελευθερώνουν ΝΕΤs μέσω του μηχανισμού της αυτοφαγίας. Τα NETs αυτά είναι διακοσμημένα με βιοενεργό TF. Είναι γνωστό από προηγούμενη εργασία του εργαστηρίου ότι στο έμφραγμα του μυοκαρδίου το φλεγμονώδες περιβάλλον της νόσου σε συνδυασμό με τα ενεργοποιημένα αιμοπετάλια επάγει την έκφραση TF και την απελευθέρωσή του μέσω των NETs. Στη παρούσα μελέτη δείχτηκε ότι η τικαγρελόρη αναστέλλει το σχηματισμό θρομβογόνων ΝΕΤs που προκαλούνται είτε από την αλληλεπίδραση αιμοπεταλίων και ουδετερόφιλων (μέσω έκκρισης ανόργανων πολυφωσφορικών- polyP) είτε από τα στεφανιαία stents, καταδεικνύοντας το ανοσοτροποποιητικό δυναμικό της τικαγρελόρης πέρα από την αντιαιμοπεταλιακή της δράση. Η μόλυνση με SARS-CoV-2 προκαλεί θρομβωτικές επιπλοκές που επηρεάζουν πολλαπλά ζωτικά όργανα. Στην COVID-19 εντοπίστηκαν ΝΕΤs που φέρουν βιοδραστικό TF. Βρέθηκε επιπλέον ότι η απελευθέρωση των NETs και η έκφραση του TF διαμεσολαβείται από την θρομβίνη και τον μηχανισμό του συμπληρώματος. Τα ευρήματα της διδακτορικής διατριβής προτείνουν νέες εναλλακτικές διαγνωστικές ή θεραπευτικές στρατηγικές/προσεγγίσεις. Φαρμακευτικές ουσίες που στοχεύουν την παραγωγή του TF ή/και το μηχανισμό των NETs θα μπορούσαν να αποτελέσουν θεραπευτική επιλογή στα νοσήματα που χαρακτηρίζονται από θρομβοφλεγμονή.
Autophagy Mediates the Delivery of Thrombogenic Tissue Factor to Neutrophil Extracellular Traps in Human Sepsis