Präimplantationsdiagnostik für monogene Erkrankungen am PID-Zentrum Regensburg

Zusammenfassung Wir berichten über die Erfahrungen unseres PID-Zentrums bei der Präimplantationsdiagnostik (PID) für 149 Familien mit hohem Risiko für eine monogene Erkrankung bei den Nachkommen und die Ergebnisse aus 316 PID-Zyklen. Seit 2001 wurden bei uns insgesamt 251 Diagnostikzyklen mittels Polkörperdiagnostik (PKD) durchgeführt. Nach der Zulassung unserer Gruppe als PID-Zentrum im Juni 2015 haben wir inzwischen für 45 Familien insgesamt 65 Trophektoderm-Diagnostikzyklen (TED) nach Trophektoderm (TE)-Biopsie durchgeführt (1,4/Familie). Unsere vorläufigen Daten bestätigen eine hohe Diagnoseeffizienz beider Verfahren mit Verdopplung der klinischen Schwangerschaftsrate pro Transfer nach TED auf 48,2 % verglichen mit 22,9 % nach PKD. Bei einer durchschnittlichen Rate von 4,3 verfügbaren Blastozysten pro TED-Zyklus ist die Rate von Zyklen ohne transferierbare Embryonen mit 27,7 % (für 6/45 Familien = 13,3 %) erwartungsgemäß höher als bei der PKD (14,7 %) für durchschnittlich 8 Eizellen pro Zyklus mit erfolgreicher Biopsie beider Polkörper. Schon mit dem ersten Transfer konnte jedoch nach TED für 55,3 % der Paare eine klinische Schwangerschaft erreicht werden. Insgesamt ermöglichte die TED kumulativ nach durchschnittlich 1,4 Transferen eine klinische Schwangerschaft für 68,5 % der Familien mit Transfer und insgesamt eine schonendere Behandlung mit weniger TED-Zyklen (PKD: kumulativ 40,3 % nach 2,3 Transferen), weniger Hormonstimulationen und entsprechend auch geringeren Kosten. Insbesondere die Subgruppe der weiblichen Überträgerinnen von Repeaterkrankungen mit insgesamt niedrigeren Erfolgschancen scheint nach unseren vorläufigen Daten von der TED zu profitieren.

Genetische Untersuchungen während der Schwangerschaft und beim Kind

Neue Schlüsseltechnologien führen gegenwärtig zu einem grundlegenden Wandel im klinischen Einsatz genetischer Labordiagnostik. In der Pränataldiagnostik hat die nicht invasive Abklärung von Aneuploidien im mütterliche Blut Fuß gefasst (NIPT) und dieser Ansatz wird in Zukunft auch bei anderen Chromosomenstörungen und Fragestellungen (monogene Erkrankungen) zum Einsatz kommen. Im postnatalen Bereich hat die Microarray Analyse (Array-CGH, molekulare Karyotypisierung) die konventionelle Chromosomenanalyse bei der Abklärung von Kindern mit Fehlbildungen, einer nicht-syndromalen geistigen Behinderung oder Autismusspektrumstörung abgelöst. Die neuen Hochdurchsatzsequenziermethoden erlauben die effiziente Abklärung von genetisch sehr heterogenen Krankheitsbildern wie z. B. Epilepsien, neuromuskuläre Erkrankungen und Schwerhörigkeit, durch Diagnostik-Panels, bei welchen Dutzende von Genen parallel analysiert werden können. Der Einsatz der Exom oder whole genome Sequenzierung als wissenschaftliche Methode zur Identifizierung von neuen Krankheitsgenen wird auch in der Diagnostik von schweren ungeklärten Erkrankungen oder Entwicklungsstörungen, die genetisch extrem heterogen sind, zum Einsatz kommen. Die neuen Methoden werden die klinische Diagnostik in der Pädiatrie und anderen Bereichen der Medizin über kurz oder lang verändern, indem die genetische Labordiagnostik eher früher im Abklärungsprozess zur Anwendung kommen wird (genetics first).

Grundlagen der medizinischen Genetik

Das menschliche Genom besteht aus 23 Chromosomenpaaren, die ca. 20000–25000 Gene enthalten. Genetische Erkrankungen können durch verschiedene Mechanismen verursacht werden, weshalb die Bestätigung einer Verdachtsdiagnose die Kenntnis des zugrundeliegenden Defektes voraussetzt, damit der richtige Test angewendet werden kann. Monogene Erkrankungen sind durch Störungen in einem einzigen Gen verursacht und aktuell sind nur gezielte Einzelgentests bei spezifischem klinischen Verdacht diagnostisch verfügbar. Chromosomale Störungen betreffen in der Regel mehrere Gene, sodass die Symptomatik oft weniger spezifisch ist. Fachärzte/innen für Medizinische Genetik FMH sind auf das Erstellen einer klinischen genetischen Differenzialdiagnostik mit Veranlassung der angebrachten Laboranalysen und Befundbeurteilung sowie auf die genetische Beratung bei präsymptomatischer und vorgeburtlicher Diagnostik spezialisiert. In der Schweiz sind im Rahmen genetischer Analysen spezifische gesetzliche Grundlagen und ethische Richtlinien zu beachten.