Ewing-Sarkom

1920 beschrieb der Pathologe James Ewing einen ungewöhnlichen Knochentumor bei einem 14-jährigen Mädchen. Inzwischen gilt das Ewing-Sarkom als Musterbeispiel für die Entstehung eines soliden Tumors durch eine einzige genetische Rekombination. Die molekulargenetische Forschung erklärt heute die klinische Heterogenität mit epigenetischen Neuorganisationen und dem zellulären Kontext. Daraus erwachsen therapeutische Optionen für die Zukunft.

Vorboten für suizidales Verhalten bei älteren Erwachsenen ermittelt

Psychiater der Universität in Pittsburgh untersuchten die klinische Heterogenität des Suizidrisikos, um prädiktive Wege zum suizidalen Verhalten bei älteren Erwachsenen zu identifizieren.

Genetische Analysen zur Identifizierung molekularer Mechanismen bei Autismus-Spektrum-Störungen

Autismus-Spektrum-Störungen (ASS) sind neuronale Entwicklungsstörungen mit Auswirkung auf Kommunikation, Sprachentwicklung und Verhalten. Der komplexe Phänotyp und die starke klinische Heterogenität lassen bei erhöhter Disposition von ASS unter Geschwistern auf einen multifaktoriellen genetischen Hintergrund schließen. Neben einzelnen seltenen Mutationen werden auch Genkopie-Varianten und Einzelnukleotid-Polymorphismen immer mehr als Risikofaktoren in Betracht gezogen. Zur Identifizierung zentraler Schlüsselmechanismen werden im Rahmen von Konsortien Kopplungsanalysen und genomweite Assoziationsstudien durchgeführt. Außer polygenen bzw. genetisch komplexen Modellen, denen ASS zugrunde liegt, gibt es auch monogenetisch bedingte Formen. Dabei kommt es durch Aberrationen an einzelnen Genen zu einem autistischen Phänotyp, wie z. B. beim Fragilen-X-Syndrom. Knockout-Tiermodelle für monogenetischen Autismus wie FMRP–/– oder für neurodegenerative Erkrankungen wie MeCP2–/– werden häufig zur Untersuchung der molekularen Mechanismen herangezogen, welche bei ASS gestört sein könnten. Hier geben wir einen Einblick in den Stand der aktuellen Forschung im Bereich der Genomanalyse und beschreiben die wichtigsten Mausmodelle im Hinblick auf die Erkenntnisse bei poly- und monogenetischem Autismus. Grundsätzlich kann man erkennen, dass die meisten assoziierten Genomregionen und Gene im Zusammenhang mit der Ausbildung des synaptischen Spalts, der korrekten Sekretion von Oberflächenmolekülen oder der Translation stehen. Dies lässt vermuten, dass der Phänotyp bei ASS vorrangig durch eine Störung der translationsabhängigen Zell-Zell-Konnektivität und synaptischen Plastizität hervorgerufen wird.

Themenschwerpunkt

Zusammenfassung: Die Zwangsstörung ist eine heterogene Erkrankung. Die klinische Heterogenität und unterschiedliche Ansprechbarkeit auf Therapie mit Unterschieden in neurobiologisch zu definierenden Subtypen in Verbindung zu bringen, stellt eine der wichtigsten Entwicklungen bei der Erforschung der Zwangserkrankung in den letzten zwei Jahrzehnten dar. Es wird ein Überblick über pathophysiologische Modelle gegeben, die versuchen, die unterschiedlichen Subtypen widerzuspiegeln. Schließlich stellen wir ein heuristisches Model der Zwangsstörung vor, welches auf phänomenologischen Charakteristika, Befunden der Bildgebung und neuroanatomischen Erwägungen beruht.

Nikotin: Molekulare und Physiologische Mechanismen im Zentralen Nervensystem

ZusammenfassungDer Senat der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) hat 2005 die Einrichtung des nationalen Schwerpunktprogramms „Nikotin: Molekulare und physiologische Mechanismen im zentralen Nervensystem“ (SPP1226) beschlossen. Als Laufzeit sind sechs Jahre vorgesehen. Mittlerweile wurden von 50 zur Förderung eingereichten Teilprojekte insgesamt 16 durch ein internationales Expertengremium im “Peer-Review“ Verfahren für eine Förderung - in Höhe von 5 Millionen für die erste Förderperiode von drei Jahren - ausgewählt. Das Schwerpunktprogramm beinhaltet grundlagenwissenschaftliche sowie klinische Projekte (Translational Neuroscience). Tier- und Zellmodelle sind dabei ebenso relevant wie genetische Untersuchungen zur Identifikation erblicher Risikofaktoren, Projekte zur Erstellung und Ergänzung einer großen Multi-Zenter-Datenbank mit standardisierter Datenerhebung in der Allgemeinbevölkerung und in relevanten Patientengruppen, statistische Projekte zur Methodenentwicklung für die Handhabung komplexer Daten aus der Biomedizin und zu Krankheitsverläufen sowie Studien zur Bildgebung und Physiologie (Endophänotypisierung). Durch eine entsprechende Kombination von Forschungsansätzen soll dabei ein zentrales Ziel des Schwerpunktprogramms, nämlich die genetische und klinische Heterogenität der Nikotinabhängigkeit zu verstehen, erreicht werden.

Molekulare Genetik des von-Willebrand-Syndroms

ZusammenfassungDie multifunktionellen Eigenschaften des von Willebrand-Faktors (VWF) und seine komplexe Biosynthese und Struktur sind für die unterschiedlichen molekularen Mechanismen verantwortlich, welche die bekannte ausgeprägte klinische Heterogenität des von Willebrand-Syndroms (VWS) erklären. Die Identifizierung spezifischer Mutationen, die entweder mit dem kompletten oder partiellen Fehlen des VWF, Störungen der posttranslationalen Modifikation, wie Dimerisierung und Multimerisierung, Beeinträchtigung des intrazellulären Transports oder funktionellen Defekten einhergehen, haben die Möglichkeit für Struktur/Funktions-Studien des VWF und zu Genotyp/Phänotyp-Analysen des VWS geschaffen. Durch die heute verfügbare moderne Technik der Genanalyse können selbst bei dem sehr großen und komplexen Gen des VWF mit seinen 52 Exons die kausalen Mutationen in einer überschaubaren Zeit identifiziert werden. Die Mutationsanalyse kann somit bei der korrekten Diagnosestellung und der Klassifikation von Patienten hilfreich sein, was für viele Patienten für die Wahl der adäquaten Therapie von Bedeutung ist. Auch die Identifizierung von nicht betroffenen Mutationsträgern innerhalb einer Familie mit VWS ist hierdurch möglich. Darüberhinaus können die Mutationsanalyse und die aus ihr gewonnenen Erkenntnisse dazu beitragen, die molekularen Mechanismen des VWF nicht nur bei Blutungen sondern auch bei arteriellen thromboembolischen Erkrankungen zu verstehen.