Discovery of selective dengue virus inhibitors using combination of molecular fingerprint-based virtual screening protocols, structure-based pharmacophore model development, molecular dynamics simulations and in vitro studies

2018 ◽  
Vol 79 ◽  
pp. 88-102 ◽  
Author(s):  
Shaher Bano Mirza ◽  
Regina Ching Hua Lee ◽  
Justin Jang Hann Chu ◽  
Ramin Ekhteiari Salmas ◽  
Thomas Mavromoustakos ◽  
...  
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Virtual Screening ◽  
Dengue Virus ◽  
Molecular Dynamics Simulations ◽  
Model Development ◽  
Pharmacophore Model ◽  
In Vitro Studies ◽  
Molecular Fingerprint ◽  
Dynamics Simulations

Υπολογιστικά εργαλεία για την αναζήτηση νέων βιοδραστικών ενώσεων σε επιλεγμένους πρωτεϊνικούς στόχους

2017 ◽  
Author(s):  
Ευτυχία Κρίτση
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Molecular Docking ◽  
Virtual Screening ◽  
Molecular Dynamics Simulations ◽  
In Silico ◽  
Pharmacophore Modeling ◽  
Lead Optimization ◽  
Dynamics Simulations ◽  
Hiv 1

Στην παρούσα διατριβή πραγματοποιήθηκε εκτενής μελέτη για την αναζήτηση πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων (hits) από χημικές βιβλιοθήκες για τρείς βιολογικούς στόχους, μέσω της εφαρμογής εμπορικά διαθέσιμων in silico τεχνικών και μεθοδολογιών.Οι στόχοι που επιλέχθηκαν ανήκουν σε διαφορετικές κατηγορίες πρωτεϊνών με μεγάλο φαρμακευτικό ενδιαφέρον, που όμως παρουσιάζουν διαφορετικό επίπεδο ωριμότητας όσον αφορά την εφαρμογή υπολογιστικών εργαλείωνγια την ανακάλυψη νέων φαρμακευτικών ενώσεων. Συγκεριμένα, οι στόχοι που μελετήθηκαν είναι οι ακόλουθοι:•το ένζυμο της 14-α διμεθυλάσης της λανοστερόλης (CYP51) για την αναζήτηση νέων πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων με αντιμικροβιακές ιδιότητες,•το ένζυμο της HIV τύπου 1 πρωτεάσης (HIV-1 PR) για την αναζήτηση νέων πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων με αντι-HIV δράση,•ο διαμεμβρανικός υποδοχέας της Αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΤ1) για την αναζήτηση νέων πρόδρομων βιοδραστικών με αντιυπερτασική δράσηΟι κυριότερες τεχνικές που χρησιμοποιήθηκαν για την αναζήτηση πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων περιλαμβάνουν την Εικονική Σάρωση (Virtual Screening) με χρήση Φαρμακοφόρων Μοντέλων (Pharmacophore modeling), τη Μοριακή Πρόσδεση (Molecular Docking), την πρόβλεψη μοριακών ιδιοτήτων καθώς και Προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής (Molecular Dynamics Simulations). Η στρατηγική που ακολουθήθηκε διαφέρει σημαντικά ανά στόχο όσον αφορά τη μεθοδολογική προσέγγιση και την επιλογή των υπολογιστικών εργαλείων-αλγορίθμων, δίνοντας έμφαση στη συμπληρωματικότητα των αποτελεσμάτων τους. Για την ανάδειξη των πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων, πραγματοποιήθηκαν in vitro βιολογικές δοκιμές των ενώσεων που προτάθηκαν μέσω των υπολογιστικών τεχνικών. Οι ενώσεις που επιλέχθηκαν παρουσίασαν ανασταλτική δράση (ή συγγένεια πρόσδεσης) σε ικανοποιητικό εύρος τιμών 102 nM–μΜ για να χαρακτηριστούν πρόδρομες βιοδραστικές. Μείζονος σημασίας είναι και το γεγονός ότι οι δομικοί σκελετοί των προτεινόμενων ενώσεων για κάθε στόχο, είναι διαφορετικοί τόσο μεταξύ τους όσο και συγκρινόμενοι με τα υφιστάμενα φαρμακευτικά μόρια. Ως εκ τούτου, μπορούν να αποτελέσουν κατάλληλα "υποστρώματα" για το επόμενο στάδιο που αφορά τη βελτιστοποίησή τους προς ενώσεις-οδηγούς (hit to lead optimization) και δυνητικά προς νέα φαρμακευτικά προϊόντα.

scholarly journals Discovery of Novel Tankyrase Inhibitors through Molecular Docking-Based Virtual Screening and Molecular Dynamics Simulation Studies

Molecules ◽  
2020 ◽  
Vol 25 (14) ◽  
pp. 3171 ◽  
Author(s):  
Vladimir P. Berishvili ◽  
Alexander N. Kuimov ◽  
Andrew E. Voronkov ◽  
Eugene V. Radchenko ◽  
Pradeep Kumar ◽  
...  
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Molecular Docking ◽  
Virtual Screening ◽  
Molecular Dynamics Simulations ◽  
Binding Energies ◽  
Dynamics Simulation ◽  
Ic50 Values ◽  
Energy Perturbation ◽  
Dynamics Simulations

Tankyrase enzymes (TNKS), a core part of the canonical Wnt pathway, are a promising target in the search for potential anti-cancer agents. Although several hundreds of the TNKS inhibitors are currently known, identification of their novel chemotypes attracts considerable interest. In this study, the molecular docking and machine learning-based virtual screening techniques combined with the physico-chemical and ADMET (absorption, distribution, metabolism, excretion, toxicity) profile prediction and molecular dynamics simulations were applied to a subset of the ZINC database containing about 1.7 M commercially available compounds. Out of seven candidate compounds biologically evaluated in vitro for their inhibition of the TNKS2 enzyme using immunochemical assay, two compounds have shown a decent level of inhibitory activity with the IC50 values of less than 10 nM and 10 μM. Relatively simple scores based on molecular docking or MM-PBSA (molecular mechanics, Poisson-Boltzmann, surface area) methods proved unsuitable for predicting the effect of structural modification or for accurate ranking of the compounds based on their binding energies. On the other hand, the molecular dynamics simulations and Free Energy Perturbation (FEP) calculations allowed us to further decipher the structure-activity relationships and retrospectively analyze the docking-based virtual screening performance. This approach can be applied at the subsequent lead optimization stages.

scholarly journals Identification of Potential inhibitors for Hematopoietic Prostaglandin D2 Synthase: Computational Modeling and Molecular Dynamics Simulations

2021 ◽  
Author(s):  
Satyajit Beura ◽  
Prabhakar Chetti
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Molecular Docking ◽  
Virtual Screening ◽  
Molecular Dynamics Simulations ◽  
Binding Free Energy ◽  
Pharmacophore Model ◽  
Prostaglandin D2 ◽  
Prostaglandin D2 Synthase ◽  
Dynamics Simulations ◽  
Potential Inhibitors

To design a new therapeutic agent for Hematopoietic Prostaglandin D2 synthase (hPGDS), a set of 60 molecules with different molecular scaffolds were (range of pIC50 values are from 8.301 to 3.932) considered to create a pharmacophore model. Further, identification of potential hPGDS inhibitors were carried out by using virtual screening with different databases (from 15,74,182 molecules). The Molecular screening was performed using different sequential methods right from Pharmacophore based virtual screening, molecular docking, MM-GBSAstudies, ADME property analysis and molecular dynamics simulations using Maestro11.9 software. Based on the best pharmacophore model (ADRR_1), the resultant set of 18,492 molecules were screened. The preliminarily screened molecules were subjected to molecular docking (PDB_ID: 2CVD) methods. A set of 27 molecules was screened from the resultant molecular docking outcomes (360 molecules) based on binding free energy (ΔGbind) and Lipinskis rule of five. Out of 27 molecules, 4 were selected visual data analysis and further subjected to molecular dynamics (MD) simulation study. Outcomes of the present study conclude with three new proposed molecules (SP1, SP2 and SP10) which show a good range of interaction with human hPGDS enzyme in comparison to the marketed compounds i.e., HQL-79, TFC-007, HPGDS inhibitor I and TAS-204.

Molecular Basis of Iterative C–H Oxidation by TamI, a Multifunctional P450 Monooxygenase from the Tirandamycin Biosynthetic Pathway

2020 ◽  
Author(s):  
Sean A. Newmister ◽  
Kinshuk Raj Srivastava ◽  
Rosa V. Espinoza ◽  
Kersti Caddell Haatveit ◽  
Yogan Khatri ◽  
...  
Keyword(s):  
Molecular Dynamics ◽  
Molecular Dynamics Simulations ◽  
Molecular Basis ◽  
Hydrophobic Interactions ◽  
Cytochromes P450 ◽  
Targeted Mutagenesis ◽  
P450 Monooxygenase ◽  
Bond Functionalization ◽  
Dynamics Simulations

Biocatalysis offers an expanding and powerful strategy to construct and diversify complex molecules by C-H bond functionalization. Due to their high selectivity, enzymes have become an essential tool for C-H bond functionalization and offer complementary reactivity to small-molecule catalysts. Hemoproteins, particularly cytochromes P450, have proven effective for selective oxidation of unactivated C-H bonds. Previously, we reported the in vitro characterization of an oxidative tailoring cascade in which TamI, a multifunctional P450 functions co-dependently with the TamL flavoprotein to catalyze regio- and stereoselective hydroxylations and epoxidation to yield tirandamycin A and tirandamycin B. TamI follows a defined order including 1) C10 hydroxylation, 2) C11/C12 epoxidation, and 3) C18 hydroxylation. Here we present a structural, biochemical, and computational investigation of TamI to understand the molecular basis of its substrate binding, diverse reactivity, and specific reaction sequence. The crystal structure of TamI in complex with tirandamycin C together with molecular dynamics simulations and targeted mutagenesis suggest that hydrophobic interactions with the polyene chain of its natural substrate are critical for molecular recognition. QM/MM calculations and molecular dynamics simulations of TamI with variant substrates provided detailed information on the molecular basis of sequential reactivity, and pattern of regio- and stereo-selectivity in catalyzing the three-step oxidative cascade.<br>

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document