The interplay between inflammasome activation, mitochondrial oxidation and bacterial burden in Interstitial Lung Diseases

Οι Διάχυτες Διάμεσες Πνευμονοπάθειες(ΔΔΠ) και πιο συγκεκριμένα η Ιδιοπαθής Πνευμονική Ίνωση (ΙΠΙ) είναι νοσήματα με μεγάλη ετερογένεια όσον αφορά την πρόοδο νόσου καθώς και την ανταπόκριση στην θεραπεία. Στοιχεία πρόσφατων ερευνών έχουν αποκαλύψει κοινά παθογενετικά μονοπάτια στις διαφορετικές ινωτικές διάμεσες πνευμονοπάθειες που οδηγούν στην έναρξη και πρόοδο της ίνωση. Τα μακροφάγα και τα μονοκύτταρα ελέγχουν την ισορροπία μεταξύ επούλωσης και ίνωσης μετά από κάποιο ερέθισμα στους ιστούς. Στους πνεύμονες τα κυψελιδικά μακροφάγα είναι κύτταρα εμβρυικής προελεύσεως με αντι-φλεγμονώδης και αντι-ινωτικες δράσεις και η λειτουργία τους αποσκοπεί στην διατήρηση της ισορροπίας. Μετά από ένα ινωτικό ή φλεγμονώδες ερέθισμα, μονοκύτταρα από τον μυελό τον οστών επιστρατεύονται στους πνεύμονες και παίρνουν χαρακτήρες κυψελιδικών μακροφάγων. Αυτού του είδους τα μονοκύτταρα/μακροφάγα είναι περισσότερο φλεγμονώδη και ινωτικά και έχουν συσχετισθεί με την παθογένεια της ίνωσης. Το φλεγμονόσωμα είναι ενας από τους κεντρικούς μηχανισμούς με τους οποίους τα μακροφάγα παράγουν κυτταροκίνες. Πρόκειται για κυττοσολικά σύμπλοκα πρωτεϊνών που δρουν ως αισθητήρες του ανοσοποιητικού συστήματος. Ο ρόλος τους είναι να μετατρέπουν και να απελευθερώνουν την κυτταροκίνη IL-1β στην ενεργή της μορφή. Η IL-1β είναι μία ισχυρή προ-φλεγμονώδη κυτταροκίνη που έχει συσχετισθεί με οξεία πνευμονική βλάβη και ίνωση. Το NLRP3, το πιο γνωστό φλεγμονόσωμα, ενεργοποιείται από μια ποικιλία ερεθισμάτων συμπεριλαμβανομένων των ATP, nigericin και ROS. Το AIM2 φλεγμονοσωμα ενεργοποιείται από το ελεύθερο δίκλωνο DNA (dsDNA) και το NLRC4 από το μαστίγιο τον βακτηρίων. Αρκετοί παράγοντες ενεργοποίησης των φλεγμονοσωμάτων έχουν αναγνωριστεί ως πιθανοί παθογενετικοί παράγοντες στην ίνωση των πνευμόνων.Η μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και η επακόλουθη οξείδωση των μιτοχονδρίων θεωρείται ένα από τα βασικά παθογενετικά μονοπάτιατης ΙΠΙ. Επιπλέον, αλλαγές στο μικροβίωμα έχουν συσχετισθεί με την παθογένεια της νόσου, καθώς η υπερανάπτυξη συγκεκριμένων μικροβιακών ειδών επηρεάζει την πρόοδο της ίνωσης και την απελευθέρωση συγκεκριμένων κυτταροκινών από τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος. Σε αυτήν τη μελέτη υποθέσαμε ότι τα φλεγμονόσωματτα είναι υπερ-ενεργοποιημένα στα κυψελιδικά μακροφάγα ασθενών με ίνωση, ως αποτέλεσμα της μιτοχονδριακής οξείδωσης και της διαταραχής του μικροβιώματος. Στην συγκεκριμένη προοπτική μελέτη συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με ίνωση των πνευμόνων (τόσο ασθενείς με ΙΠΙ όσο και ασθενείς με ίνωση διαφορετικής της ΙΠΙ) και υγιείς μάρτυρες. Οι ασθενείς υπεβλήθησαν σε βρογχοσκόπηση και λάβαμε το βρογχοκυψελιδικό έκπλυμα (BALF). Από το έκπλυμα απομονώθηκαν τα κυψελιδικά μακροφάγα που στη συνέχεια καλλιεργήθηκαν με σκοπό την ενεργοποίηση των Φλεγμονοσωμάτων, NLRP3, AIM2 και NLRC4. Παράλληλα, μετρήθηκε το μιτοχονδριακό ROS στα μακροφάγα και μικροβιακό φορτίο στο κυψελιδικό έκπλυμα.Δεν υπήρξε αξιοσημείωτη διαφορά στη βασική ενεργοποίηση των φλεγμονοσωμάτων στην πνευμονική ίνωση. Ωστόσο, μετά από ενεργοποίηση, το NLRP3 μπορούσε να υπερ-ενεργοποιηθεί στην ΙΠΙ και στα άλλα ΔΔΠ, σε σύγκριση με τους υγιείς μάρτυρες. Η ενεργοποίηση του AIM2 ήταν επίσης πιο επαγώγιμη στην ΙΠΙ σε σύγκριση με τους μάρτυρες, με παρόμοιες τάσεις να παρατηρούνται στα άλλα ΔΔΠ. Η ενεργοποίηση του NLRC4 ήταν παρόμοια μεταξύ των ομάδων. Η μιτοχονδριακή οξείδωση(mtROS) συσχετίστηκε σημαντικά με αυξημένη ενεργοποίηση τόσο του NLRP3 όσο και του AIM2 φλεγμονοσώματος. Η ενεργοποίηση του NLRP3 προκαλεί μια έκρηξη μιτοχονδιακού ROS, το οποίο μπορούσε να ανασταλεί έπειτα από μιτοχονδριακή αντιοξειδωτική θεραπεία. Παρομοίως, η αντιοξειδωτική θεραπεία αναστέλλει την ενεργοποίηση του φλεγμονώματος και την απελευθέρωση της IL-1β. Το μικροβιακό φορτίο μετρήθηκε στους ασθενείς με ΔΔΠ και ΙΠΙ και το επίπεδο του σχετιζόταν με την απελευθέρωση της IL-1β από τα καλλιεργούμενα μακροφάγα και επίσης με την έκφραση των ΑΙΜ2 και IL-18 ανεξάρτητα από το mtROS.Η μελέτη αυτή αποτελεί την πρώτη προσπάθεια χαρακτηρισμού της σχέσης μιτοχονδριακής οξείδωσης, μικροβιακού φορτίου και φλεγμονοσωμάτων σε ασθενείς με πνευμονική ίνωση. Τα παραπάνω ευρήματα υποδηλώνουν ότι υπάρχει συσχέτιση υπερ-ενεργοποίσης των Φλεγμονοσωμάτων NLRP3 και AIM2 με αυξημένη μιτοχονδριακή οξείδωση. Επιπλέον το μικροβιακό φορτίο σχετίζεται και αυτό με την σειρά του με προ-ενεργοποίηση των φλεγμονοσωμάτων στους πνεύμονες ασθενών με πνευμονική ίνωση.