Συντέθηκαν, χαρακτηρίστηκαν και μελετήθηκε η βιολογική δράση πέντε νέων οργανοκασσιτερικών παραγώγων του χολικού οξέος (cholic acid, CAH). Τα σύμπλοκα 1-5 χαρακτηρίστηκαν με σημείο τήξης, φασματοσκοπίες υπερύθρου (FT-IR), 119Sn Mössbauer, πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού πρωτονίου, άνθρακα και κασσιτέρου (1H-,13C-,119Sn-NMR), υπεριώδους ορατού (UV-Vis) και φθορισμού ακτίνων Χ (XRF), καθώς και με τις φασματομετρίες μάζας ιοντικού ηλεκτροψεκασμού (ESI-MS) και υψηλής ανάλυσης (HR-MS), με ανάλυση περίθλασης ακτίνων Χ και με ατομική απορρόφηση. Οι μοριακοί τους τύποι είναι οι Ph3Sn(CA) (1), n-Bu3Sn(CA) (2), Ph2Sn(CA)2 (3), n-Bu2Sn(CA)2 (4) και Me2Sn(CA)2 (5). Επιπλέον ελέγχθηκε η σταθερότητα τους σε διάλυμα με φασματοσκοπία UV-Vis και 1H-NMR. Το χολικό οξύ προσδένεται στον κασσίτερο μέσω της καρβοξυλομάδας. Οι αναλογίες χολικού οξέος/κασσιτέρου στα σύμπλοκα είναι 1:1 (1-2) και 2:1 (3-5). Επιπλέον η γεωμετρία γύρω από το άτομο του κασσιτέρου (Sn) είναι τριγωνική διπυραμίδα για το 1, τετραεδρική για το 2, ενώ τα 3-5 εμφανίζουν οκταεδρική γεωμετρία. Τα σύμπλοκα 1-5 είναι σταθερά σε διάλυμα για χρονικό διάστημα μιας εβδομάδας. Για τον έλεγχο της εκλεκτικής αντικαρκινικής τους δράσης ενάντια στον καρκίνο του μαστού, βρέθηκαν οι τιμές IC50 μέσω της μεθόδου Sulforhodamine B (SRB) σε δύο καρκινικές κυτταρικές σειρές του μαστού: την MCF-7, η οποία εκφράζει υποδοχείς ορμονών, και την MDA-MB-231, όπου απουσιάζουν οι υποδοχείς ορμονών. Όλα τα σύμπλοκα έδειξαν αντικαρκινική δράση, με εξαίρεση το 5. Επιπλέον τα 1-2 έδειξαν εκλεκτική δράση έναντι των κυττάρων MCF-7, και επομένως εκλεκτικότητα έναντι του καρκίνου του μαστού θετικού σε υποδοχείς ορμονών. Το 3 έδειξε εκλεκτικότητα έναντι των κυττάρων MDA-MB-231. Όλα τα σύμπλοκα είναι 4.2-166.9 φορές πιο δραστικά από τη cisplatin έναντι των δυο καρκινικών κυτταρικών σειρών. Επιπλέον τα τρι-οργανοκασσιτερικά σύμπλοκα 1-2 έχουν καλύτερη δράση από τα δι-οργανοκασσιτερικα 3-4. Η τοξικότητά τους ελέγχθηκε in vitro στους φυσιολογικούς ινοβλάστες MRC-5, όπου τα σύμπλοκα εμφάνισαν μεγαλύτερες τιμές IC50 σε σχέση με τις καρκινικές κυτταρικές σειρές. Τα 2 και 3 έχουν καλύτερο θεραπευτικό δείκτη και άρα μειωμένη τοξικότητα, ενώ όλα τα σύμπλοκα έχουν μικρότερη τοξικότητα συγκριτικά με τη cisplatin και τα οργανοκασσιτερικά χλωρίδια. Επιπλέον η τοξικότητά τους ελέγχθηκε και in vivo στον ζωντανό οργανισμό Artemia salina όπου βρέθηκε να μην είναι τοξικά σε συγκεντρώσεις 1.3-25.6 φορές μεγαλύτερες των τιμών IC50 των συμπλόκων. Για την εκτίμηση της γονοτοξικότητας τους χρησιμοποιήθηκε η μέθοδος των μικροπυρήνων, in vitro, και ο ζωντανός οργανισμός Allium cepa, in vivo. Τα σύμπλοκα δεν εμφάνισαν γονοτοξικότητα τόσο in vitro όσο και in vivo στις τιμές IC50, και επιπλέον σε συγκεντρώσεις 1.3-25.6 φορές μεγαλύτερες των τιμών αυτών in vivo. Τέλος, ελέγχθηκε ο μοριακός μηχανισμός δράσης των 1-5 εναντίον του ενζύμου της λιποξυγονάσης (μιτοχόνδριο), του λινελαϊκού οξέος (μεμβράνες) και της πρόσδεσής τους στο DNA (πυρήνας). Τα 1-5 δεν αναστέλλουν το ένζυμο της λιποξυγονάσης, ωστόσο οξειδώνουν το λινελαϊκό προς υπερόξο-λινελαϊκό οξύ και επομένως στοχεύουν τις μεμβράνες. Δευτερευόντως θα μπορούσαν να προσδένουν στο DNA, καθώς δεσμεύονται ασθενώς σε αυτό.
16α-Hydroxycholic Acid: In Vivo Microbial Transformation Product of Cholic Acid
