Die Grundlagen der lysosomalen Speicherkrankheiten

Zusammenfassung. Lysosomale Speicherkrankheiten (LSK) sind eine Gruppe von über 50 hereditären Erkrankungen, welche durch eine gestörte lysosomale Funktion charakterisiert sind. Das Lysosom fungiert als Recyclinganlage der Zelle. Der Grossteil der LSK wird durch einen Mangel an sauren Hydrolasen ausgelöst. Der gestörte Metabolismus führt dann zur Akkumulation komplexer Moleküle. Die klassische Einteilung der LSK orientiert sich an diesen Hauptspeichermolekülen und unterscheidet Sphingolipidosen (Glykosphingolipide), Mukopolysaccharidosen (Glykosaminoglykane) und Oligosaccharidosen (Oligosaccharide, Glykoproteine) (In Klammern jeweils das Hauptspeichermolekül). Die moderne Einteilung weitet den Begriff auf alle Erkrankungen aus, welche einen Defekt einer Komponente zeigen, die für die normale Funktion des Lysosoms nötig ist. Dies können lysosomale Membranproteine, Aktivatorproteine, Transportproteine oder nicht-lysosomale Proteine sein. Mit einer gemeinsamen Inzidenz von etwa 16 Fällen pro 100’000 Lebendgeburten sind die LSK insgesamt seltene Erkrankungen. Ergebnisse aus Screening-Untersuchungen deuten jedoch darauf hin, dass die Inzidenz unter Lebendgeburten unterschätzt wird. Die häufigsten LSK sind die beiden Sphingolipidosen Morbus Gaucher und Morbus Fabry. Die Gemeinsamkeiten der LSK bezüglich ihrer Symptomatik sind die systemischen Manifestationen und die häufige zerebrale Beteiligung. Die Ausprägung der Symptome ist innerhalb der Erkrankungen sehr unterschiedlich. Die pathophysiologischen Prozesse sind vielfältig und nicht durch blosse Überladung und konsekutiven Untergang der Zelle bedingt. Therapeutisch sind verschiedene Angriffspunkte vorhanden: die Substitution der Enzyme mittels Enzymersatztherapie, die Gentherapie oder hämatopoetischen Stammzelltransplantation, die Stabilisierung der defekten Enzyme durch pharmakologische Chaperone sowie die Verringerung der Substrate durch Substratreduktionstherapie.

Morbus Gaucher – ein Überblick über eine Sphingolipidose

Zusammenfassung. Morbus Gaucher ist eine Speicherkrankheit, welche auf einem Defekt des lysosomalen Enzyms Glukozerebrosidase beruht. Als Folge akkumulieren Sphingolipide, vor allem in den Makrophagen. Drei Typen werden unterschieden: Morbus Gaucher Typ 1 zeigt primär viszeral-hämatologische und skelettale Manifestationen und ist der häufigste Typ. Die Typen 2 und 3 sind seltener und präsentieren sich zusätzlich mit neurologischen Symptomen. Die kennzeichnenden Befunde wie Hepatosplenomegalie, hämatologische Pathologien und Erkrankungen des Knochens werden durch die Infiltration von Milz und Knochenmark durch die mit Glukozerebrosid beladenen Makrophagen hervorgerufen. Je nach Verlauf der Krankheit können die ersten Symptome im Kindes- oder Erwachsenenalter auftreten. Zur Diagnosestellung ist die Messung der Enzymaktivität der Glukozerebrosidase in peripheren Leukozyten erforderlich. Die klassische Therapie ist eine Enzymersatztherapie mit rekombinanter Glukozerebrosidase, welche gut wirksam ist.