Работа посвящена практическому использованию минимальных математических моделей динамики сигнального пути p53 для описания достаточно широкого круга лабораторных экспериментов, в которых взаимодействие p53 и белковингибиторов p53 опосредуется микроРНК, образующими с p53 петлю положительной обратной связи. Представлены базовая модель, разработанные на ее основе новые минимальные модели, алгоритм численного решения прямых и обратных коэффициентных задач и результаты сопоставления полученных численных решений с экспериментальными данными о динамике уровней белков p53, p21, Bax, белков-ингибиторов Mdm2, Wip1, Sirt1 и различных микроРНК (miR-16, miR-34a, miR-192, miR-194, miR-215) в условиях стрессовых воздействий. С привлечением полученных математических моделей исследованы базовые механизмы функционирования сигнального пути p53 в условиях, приближенных к условиям конкретных лабораторных экспериментов in vitro и in vivo. Продемонстрированы синергический эффект гиперактивации сигнального пути p53, в котором задействованы микроРНК, и механизмы бимодального переключения. Показана ключевая роль p53-зависимых микроРНК в реализации некоторых гипотетических терапевтических стратегий, связанных с управлением механизмом активации апоптоза клеток. В рамках принятой базовой модели даны оценки вероятности рассогласования в диагностике дегенеративных заболеваний, основанной на анализе уровня p53зависимых микроРНК и p53, при слабой и умеренной дерегуляции микроРНК.
This study addresses the practical use of minimal mathematical models of the dynamics of a hypothetical system of the p53 signaling pathway to describe a fairly wide range of laboratory experiments. In such system, the interaction of p53 and p53 inhibitor proteins is mediated by microRNAs that form a positive feedback loop with p53. A basic model, new minimal models developed on its basis, an algorithm for the numerical solution of direct and inverse coefficient problems, and the results of comparing the obtained numerical solutions with experimental data on the dynamics of the levels of p53, p21, Bax proteins, inhibitor proteins Mdm2, Wip1, Sirt1, and various microRNAs (miR-16, miR-34a, miR-192, miR-194, miR-215) under stress conditions are presented. In numerical experiments, the main mechanisms of the p53 signaling pathway were investigated. A synergistic effect of hyperactivation of the p53 signaling pathway and bimodal switching mechanisms has been demonstrated. We show the key role of p53-dependent microRNAs in the implementation of some hypothetical therapeutic strategies associated with the control mechanism for activation of cells apoptosis. Within the framework of the accepted basic model, we estimated the probability of mismatch in the diagnosis of the patient’s status. The status is based on the analysis of the level of p53-dependent microRNAs and p53, with weak and moderate deregulation of microRNAs.
Application of hybrid asymptotic methods and modern software for mathematical models developing for nonlinear dynamics of structures with variables in time parameters