Modulation of ligand selectivity by mutation of the first extracellular loop of the human C5a receptor 1 1Abbreviations: C5aR, human complement fragment 5a receptor; WT, wild-type; G105D, C5aR mutated to aspartate at glycine105; P103Y, C5aR mutated to tyrosine at proline105; P103Y/G105D, C5aR containing both substitutions; C5adR74, des arginated C5a; F-[OPchaWR], phenylalanine [l-ornithine-proline-d-cyclohexylalanine-tryptophan-arginine]; MeFKPchaWr, N-methyl-l-phenylalanine-lysine-proline-d-cyclohexylalanine-tryptophan-d-arginine; PMN, polymorphonuclear leukocytes; PCR, polymerase chain reaction; YSFKPMPLaR, l-tyrosine-serine-phenylalanine-lysine-proline-methionine-proline-leucine-d-alanine-arginine; and YSFKD(MeNle)PIAR, l-tyrosine-serine-phenylalanine-lysine-aspartate-N-methylnorleucine-proline-d-leucine-alanine-arginine.

2001 ◽  
Vol 61 (12) ◽  
pp. 1571-1579 ◽  
Author(s):  
Stuart A. Cain ◽  
Trent M. Woodruff ◽  
Stephen M. Taylor ◽  
David P. Fairlie ◽  
Sam D. Sanderson ◽  
...  
1999 ◽  
Vol 5 (3) ◽  
pp. 65-66
Author(s):  
Celia Harumi Tengan

Vários estudos descreveram o acúmulo de uma deleção do DNA mitocondrial (DNAmt), denominada de deleção comum, em tecidos pós-mitóticos durante o processo de envelhecimento. Esses achados levaram A hipótese de que radicais livres, gerados dentro da mitocandria, poderiam lesar o DNAmt durante a vida normal. Acredita-se que um defeito no funciomento da cadeia respirat6ra, decorrente da lesão do DNAmt, levaria a um aumento na produção de radicais livres, que por sua vez, lesariam o DNAmt, criando um ciclo vicioso é um fator importante no acúmulo de deleções do DNAmt, pacientes com deficiência da função oxidativa (independente do defeito primário) deveriam apresentar um acúmulo acelerado de deleções do DNAmt. Nós testamos esta hipótese através de três analises: (a) comparação dos níveis de deleção comum em controles normais e pacientes com doenças mitocondriais geneticamente caracterizadas e associadas com uma mutação do DNAmt; (b) análise da cosegregação da deleção comum (associada com o envelhecimento) com uma mutação de ponto patogênica do DNAmt; e (c) detecção de deleções múltiplas do DNAmt através de PCR (polymerase chain reaction) longo em controles e pacientes com doenças mitocondriais. Observamos uma correlação positiva entre a idade e MN/6s de deleção comum em controles (r = 0,80) e pacientes (r = 0,69). As inclinações das curvas eram semelhantes, sugerindo que a taxa de acúmulo da deleção comum associada com a idade era a mesma em ambos os grupos. Não conseguimos observar a co-segregação das moléculas de DNAmt contendo a mutação de ponto com a deleção comum e nem aumento no número de deleções em pacientes. Nossos resultados não suportam a hipótese de que o ciclo vicioso (lesão do DNAmt afeta a função da cadeia respiratória, levando a uma maior produção de radicais livres que, por sua vez, provocaria mais lesão do DNAmt) é um fator importante no acúmulo de deleções do DNAmt no processo de envelhecimento.


2009 ◽  
Vol 27 (15_suppl) ◽  
pp. 2507-2507
Author(s):  
T. Hirose ◽  
K. Nishimura ◽  
K. Fujita ◽  
M. Adachi ◽  
Y. Sasaki ◽  
...  

2507 Background: S-1 is an oral anticancer agent composed of tegafur, CDHP, and potassium oxonate. Tegafur is a prodrug of fluorouracil (5-FU), and CDHP prevents degradation of 5-FU by inhibiting dihydropyrimidine dehydrogenase and enhances the anticancer activity of 5-FU. The biotransformation of tegafur to 5-FU is demonstrated to be catalyzed by CYP2A6. CYP2A6 polymorphisms are seen more frequently in Japanese people than Caucasian. Therefore, we performed a population pharmacokinetic (PPK) analysis of S-1 including the CYP2A6 genotype in Japanese patients with advanced cancer and developed a model describing the disposition kinetics of tegafur, CDHP, and 5-FU after oral administration of S-1. Methods: Fifty-eight patients with advanced cancer were eligible if they had a performance status of 0 to 3 and had adequate organ function. A dose of 80 mg/m2 of S-1 was given orally twice daily for 28 consecutive days, followed by 14 days of rest. The PPK analysis was performed with plasma concentration data for tegafur, CDHP, and 5-FU. The CYP2A6 genotype was analyzed with the polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism method or an allele-specific polymerase chain reaction-based method. On the basis of the CYP2A6 genotype, all patients were classified into 1 of 3 groups: wild type, 1 variant allele, and 2 variant alleles. Results: Creatinine clearance correlated with the individual clearance of CDHP. Body surface area correlated with the individual clearance and volumes of CDHP and tegafur. In patients with 2 variant alleles of CYP2A6, tegafur clearance was 58% less than that in patients with wild type or 1 variant allele of CYP2A6. In addition, in patients with a history of gastrectomy, the absorption rate constant of tegafur was 66% higher than that in patients with no history of gastrectomy. The time-varying concentration of CDHP was the most appropriate model component describing the inhibitory effect on 5-FU catabolism. The individual Bayesian predictions of CDHP, tegafur, and 5-FU concentrations based on the present PPK model were in good agreement with the observed data. Conclusions: This is the first PPK model of S-1 including the CYP2A6 genotype. No significant financial relationships to disclose.


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