Dopamine receptor D2, but not D1, mediates descending dopaminergic pathway–produced analgesic effect in a trigeminal neuropathic pain mouse model

Abstract BackgroundONC201 is a dopamine receptor D2 (DRD2) antagonist that inhibits tumor growth in preclinical models through ClpP activation to induce integrated stress response pathway and mitochondrial events related to inhibition of cell growth, which is being explored in clinical trials for solid tumors and hematological malignancies. In this study, we investigated the anti-tumorigenic effect of ONC201 in endometrial cancer cell lines and a genetically engineered mouse model of endometrial cancer.MethodsCell proliferation was assessed by MTT and colony formation assays. Cell cycle and apoptosis were evaluated by Cellometer. Invasion capacity was tested using adhesion, transwell and wound healing assays. LKB1fl/flp53fl/fl mouse model of endometrial cancer were fed a control low fat diet versus a high fat diet to mimic diet-induced obesity. Following tumor onset, mice were treated with placebo or ONC201. Metabolomics and lipidomics were used to identify the obesity-dependent effects of ONC201 in the mouse endometrial tumors. DRD2 expression was analyzed by immunohistochemistry in human endometriod and serous EC specimens. DRD2 mRNA expression from the Cancer Genome Atlas (TCGA) database was compared between the four molecular subtypes of endometrial cancer. ResultsIncreasing DRD2 expression in endometrial cancer was significantly associated with grade, serous histology and stage, as well as worse progression free survival and overall survival. Higher expression of DRD2 mRNA was found for the Copy Number High (CNH) subtype when compared to the other subtypes.. ONC201 inhibited cell proliferation, induced cell cycle G1 arrest, caused cellular stress and apoptosis and reduced invasion in endometrial cancer cells. Diet-induced obesity promoted endometrial tumor growth while ONC201 exhibited anti-tumorigenic efficacy in the obese and lean LKB1fl/fl/p53fl/fl mice. Metabolomic analysis demonstrated that ONC201 reversed the obesity-driven upregulation of lipid biosynthesis and reduced protein biosynthesis in obese and lean mice. ConclusionONC201 has anti-proliferative and anti-tumorigenic effects in endometrial cancer cells and mouse model, and DRD2 expression was documented in both human serous and endometrioid endometrial cancer. These studies support DRD2 antagonism via ONC201 as a promising therapeutic strategy for endometrial cancer that has already demonstrated pharmacodynamic activity and clinical benefit in both serous and endometrioid endometrial cancer patients.

Download Full-text

Analgesic effect of GT-0198, a structurally novel glycine transporter 2 inhibitor, in a mouse model of neuropathic pain

Journal of Pharmacological Sciences ◽

10.1016/j.jphs.2015.02.010 ◽

2015 ◽

Vol 127 (3) ◽

pp. 377-381 ◽

Cited By ~ 10

Author(s):

Yu Omori ◽

Mayumi Nakajima ◽

Kazumi Nishimura ◽

Eiki Takahashi ◽

Tadamasa Arai ◽

...

Keyword(s):

Neuropathic Pain ◽

Mouse Model ◽

Analgesic Effect ◽

Glycine Transporter ◽

Glycine Transporter 2

Download Full-text

Novel hybrid compounds designed by Polish scientists provide a long-lasting analgesic effect in a mouse model of neuropathic pain

Ból ◽

10.5604/01.3001.0013.4610 ◽

2019 ◽

Vol 20 (2 / Zjazd PTBB) ◽

pp. 1-3

Author(s):

Barbara Przewłocka ◽

Joanna Starnowska-Sokół

Keyword(s):

Neuropathic Pain ◽

Mouse Model ◽

Analgesic Effect ◽

Hybrid Compounds

W polskich i niektórych europejskich mediach pojawiło się w ostatnim okresie wiele informacji na temat opracowanej przez polskich naukowców nowej substancji proponowanej jako lek przeciwbólowy. Ze względu na fakt, że badania te prowadzone były pod moim kierunkiem, podjęłam decyzję, aby czytelnikom kwartalnika „Ból” umożliwić zapoznanie się z genezą i wynikiem tych badań. Punktem wyjścia do wyżej wspomnianych badań, przeprowadzonych w Zakładzie Farmakologii Bólu Instytutu Farmakologii im. J. Maja Polskiej Akademii Nauk, była obserwacja, że po wielokrotnym podawaniu opioidów rozwija się tolerancja, a po dłuższym czasie stosowania, lek opioidowy powoduje ból. Weryfikowaliśmy tezę, że w endogennych systemach, wywołane uszkodzeniem układu nerwowego zaburzenie homeostazy na korzyść działania przeciwbólowego, powoduje następowy wzrost aktywności układów probólowych. Przeprowadziliśmy liczne badania zmian aktywności endogennych systemów przeciw- i probólowych (cholecystokinina, substancja P, melanokortyna, bradykinina), będących konsekwencją uszkodzenia tkanki nerwowej w zwierzęcym modelu bólu neuropatycznego. Bardzo interesujące wyniki uzyskaliśmy dla działającej probólowo melanokortyny, która jest peptydem pochodzącym z proopiomelanokortyny, czyli z tego samego prohormonu, co działająca silnie przeciwbólowo beta-endorfina. Fakt powstawania z tego samego prohormonu dwóch przeciwnie działających peptydów dodatkowo uatrakcyjnił naszą hipotezę badawczą. Po wielu badaniach opracowano substancję bifunkcyjną, która w modelu tego bólu wywołała silny efekt analgetyczny. Syntezę zaproponowanej przez nas hybrydy opracował i przeprowadził zespół chemików pod kierunkiem prof. Aleksandry Misickiej-Kęsik z Pracowni Peptydów Wydziału Chemii Uniwersytetu Warszawskiego. Obecnie poszerzone badania tej hybrydy, mające doprowadzić do badań klinicznych, otrzymały finansowanie Narodowego Centrum Badań i Rozwoju.

Download Full-text