Letermovir profilaxis allogén vérképző-őssejt transzplantációban: egy hazai centrum gyakorlati tapasztalatai

Összefoglaló. Bevezetés: A humán cytomegalovírus infekció direkt és indirekt szövődményei napjainkban is veszélyeztetik az allogén őssejt-transzplantációval kezelt betegeket. A széles körben alkalmazott preemptív stratégia mellett előnyös lehet a kórokozó reaktivációjának megelőzése profilaktikusan adagolt vírusellenes vegyülettel. A letermovir innovatív hatásmechanizmusú, szűk spektrumú antivirális szer, mely allogén őssejt-transzplantáltak körében végzett, placebo kontrollált klinikai vizsgálatban csökkentette a cytomegalovírus infekciók gyakoriságát és javította a túlélést. A szerzők 23, allogén őssejt-transzplantált beteg retrospektív módon gyűjtött adatait ismertetik, akik a beavatkozás kapcsán letermovir profilaxisban részesültek. A betegek több mint fele akut leukémiában szenvedett, harmaduk aktív betegséggel került transzplantációra, kétharmaduk donora haploidentikus egyezést mutatott. A letermovir adagolása során 2, azt követően további 3 személyben lépett fel cytomegalovírus infekció. Szervi érintettséggel járó cytomegalovírus betegség egyetlen esetben sem alakult ki. A megfigyelési időszak során 2 fő hunyt el, cytomegalovírustól független okok miatt. Az alkalmazhatóságot korlátozó mellékhatást nem észleltek. A letermovir a mindennapi klinikai gyakorlatban is hatékonynak és biztonságosnak bizonyult az őssejt-transzplantáltak cytomegalovírus fertőzésének megelőzésére. Summary. Introduction: Direct and indirect effects of cytomegalovirus infection remain an ongoing threat to patients treated with allogeneic stem cell transplantation. In addition to the widely used preemptive approach, prevention of viral replication with a prophylactically administered antiviral drug seems to be feasible. Letermovir, a narrow-spectrum antiviral compound with an innovative mechanism of action, has been shown to decrease the incidence of cytomegalovirus infection and to improve survival in a placebo-controlled clinical trial recruiting allogeneic stem cell transplant patients. Authors present retrospectively collected data from 23 patients receiving letermovir prophylaxis as a part of their allogeneic stem cell transplantation procedure. More than half of prophylaxed individuals had acute leukemia, a third of them underwent transplantation with an active disease and two third of the cohort had a haploidentical donor. During prophylaxis 2, subsequently further 3 patients developed a cytomegalovirus infection. No organ-specific disease could be detected. Through the observational period 2 patients have died due to causes unrelated to cytomegalovirus. No side effect interfering with drug use could be revealed. In this real-life case series letermovir has been shown to be effective and safe for the prevention of cytomegalovirus infection in allogeneic stem cell transplant patients.

Venetoclax-rezisztencia krónikus lymphocytás leukémiában

Összefoglaló. Bevezetés: A krónikus lymphocytás leukémia (CLL) a nyugati világban leggyakrabban előforduló felnőttkori hematológiai malignitás, amely változatos klinikai lefolyással, valamint jelentős citogenetikai és molekuláris heterogenitással bír. A CLL kezelésében alkalmazott kemo-immunoterápiák mellett az elmúlt években megjelent célzott terápiák, mint a Bruton-féle tirozin kináz (BTK) gátló ibrutinib és acalabrutinib, a foszfatidilinozitol-3-kináz gátló idelalisib vagy az antiapoptotikus hatású B sejtes lymphoma 2 (B cell lymphoma 2, BCL2) fehérje gátló venetoclax forradalmasította a kedvezőtlen prognózisú újonnan diagnosztizált és refrakter/relabáló (R/R) betegek kezelését. A venetoclax egy nagy szelektivitással rendelkező, orálisan adható BCL2-inhibitor, amely jelentős sikerrel alkalmazható CLL-ben, beleértve a TP53 aberrációval rendelkező betegeket is. A meggyőző klinikai eredmények ellenére a betegek egy részében a terápia során rezisztencia alakul ki, amelynek pontos háttérmechanizmusa jelenleg is aktív kutatás tárgyát képezi. Közleményünkben ismertetjük a BCL2 apoptózist szabályozó fehérje CLL-ben betöltött szerepét, a venetoclaxnak a BCL2 fehérjére, valamint a sejtmetabolizmusra gyakorolt hatását. Ezen felül bemutatjuk a venetoclax-rezisztencia hátterében álló potenciális molekuláris mechanizmusokat, a rezisztenciával asszociált, újonnan leírt genetikai mutációkat, valamint a genetikai elváltozások kimutatására és követésére szolgáló vizsgálatok előnyeit és határait. A közlemény végén röviden kitérünk a venetoclax-rezisztencia megjelenését követő terápiás kihívásokra és kezelési lehetőségekre is. Summary. Introduction: Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is the most common type of leukemia in the Western world. Besides the widely used chemo-immunotherapeutic approaches, in the last couple of years, new targeted therapies have become available, such as the Bruton tyrosine kinase inhibitors ibrutinib and acalabrutinib, the phosphoinositide 3-kinase inhibitor idelalisib or the antiapoptotic B–cell lymphoma 2 (BCL2) inhibitor venetoclax, which have revolutionized the treatment of both treatment naïve and relapsed/refractory (R/R) patients. Venetoclax is a highly selective, oral BCL2-inhibitor, successfully applied in the treatment of patients harboring TP53 aberrations or failing on prior lines of therapy. Despite the promising clinical results, a subset of venetoclax treated patients experience resistance. The underlying mechanisms of venetoclax resistance are still intensively studied. In our review we provide an overview of the role of BCL2 apoptosis regulator protein in CLL, the effect of venetoclax on the BCL2 protein and cellular metabolism. Moreover, we aim to summarize the possible mechanisms of venetoclax resistance, with special emphasis on recently described genetic aberrations along with the advantages and limitations of molecular techniques commonly applied for the detection and monitoring of disease associated genetic alterations. Finally, we briefly discuss the therapeutic challenges and treatment options to overcome venetoclax resistance.

Gyermekkori indolens lymphomák differenciáldiagnosztikája

Összefoglaló. Bevezetés: A gyermekkorban előforduló hematológiai megbetegedések közül az indolens non-Hodgkin-lymphomák igen ritka entitásnak számítanak. A betegség általában körülírt nyirokcsomó-megnagyobbodással jelentkezik, mely jellemzően lokalizált marad, szisztémás tünetek megjelenése nélkül, a prognózis kifejezetten kedvező. Morfológiai képük igen változatos, ami miatt gyakran differenciáldiagnosztikai kihívást jelentenek. Sajátos klinikopatológiai megjelenésük és rendkívül kedvező gyógyhajlamuk miatt a 2016-os WHO klasszifikációban önálló entitásként szerepelnek, mint gyermekkori-típusú follikuláris lymphoma és gyermekkori nodális marginális zóna lymphoma. Jelen tanulmányunk célja volt átfogó képet adni a gyermekkori indolens lymphomákról, különös hangsúlyt fektetve a differenciáldiagnosztikai problematikára. Közleményünkben részletes ismertetésre kerülnek az egyes szövettani típusok, morfológiai, immunhisztokémiai, klinikai és genetikai jellemzők szerint. Summary. Introduction: Indolent non-Hodgkin lymphomas in the pediatric and young adult population are very rare. The disease usually presents as isolated, localized lymphadenopathy most often in the head and neck regions, without generalized symptoms. The histology mainly shows mature B-cell lymphoma phenotypes, distinction from reactive lymphoid hyperplasias can be often difficult. Pediatric indolent lymphomas show characteristic clinicopathological features with excellent prognosis that differ from the adult counterpart; these lymphomas can be found as a distinct entity in the 2016 WHO classification as the pediatric-type follicular lymphoma and the pediatric-type nodal marginal zone lymphoma. In this study we present the pathologic characteristics: morphology, immunophenotype and genetical features and the important differential diagnostics of these entities.

A hajas sejtes leukémia korszerű diagnosztikája és kezelése

Összefoglaló. A hajas sejtes leukémia (HCL) egy indolens lefolyású ritka B-sejtes lymphoma. Diagnosztikájában jellegzetes morfológiai képén túlmenően a sejtek felszínén megtalálható markerek azonosítása áramlási citometriával, valamint a betegségben előforduló specifikus fehérjék immunhisztokémiai detektálása jelenti a rutineljárást. Kiemelt szerepet tölt be a differenciáldiagnosztikában a BRAF V600E mutációjának a kimutatása, melyre ma már számos módszer áll rendelkezésre, mint például az immunhisztokémia, pyroszekvenálás, allélspecifikus PCR vagy a droplet digitalis PCR. A tumorsejtek jelátviteli rendszerében és szabályozásában azonban a BRAF mutációjának következtében kialakuló folyamatos aktivitása mellett egyéb mechanizmusok is szerepet játszhatnak, többek között növekedési faktorok, interleukinek, adhéziós fehérjék vagy éppen mikro-RNS-ek. A patomechanizmus egyre részletesebb megismerése érdekében egyéb daganatokhoz hasonlóan a HCL-ben is aktív kutatások folynak a genetikai háttér feltérképezésére új generációs szekvenálás segítségével. Leírtak már nagy százalékban előforduló mutációkat a CDKN1B-, KLF2- és KMT2C-gének esetében, továbbá egyéb génekben is alacsonyabb előfordulási aránnyal. Genetikailag, sőt klinikai manifesztáció és terápiás válasz alapján is jelentős eltérések láthatóak a klasszikus és variáns HCL-es betegek között, elkülönítésük épp ezért rendkívül fontos. Míg a klasszikus esetben első vonalban alkalmazott purin nukleozid analógok kiemelkedő válaszreakciót képesek kiváltani, a variáns HCL-es betegek gyakran refrakterek a kezelésre, és esetükben a célzott BRAF-gátlók szintén hatástalanok. Számos klinikai kutatás zajlik a jelenleg is alkalmazott terápiás szerek optimalizálása, kombinációban történő alkalmazása, valamint egyéb lymphoid daganatokban alkalmazott gyógyszerek és új támadáspontok ellen tervezett molekuláknak a HCL kezelésébe történő bevonása céljából. Summary. Hairy cell leukemia (HCL) is a rare indolent B-cell malignancy. In addition to characteristic morphology of HCL cells, the identification of the cellular surface markers and the expression of specific proteins by flow cytometry and immunohistochemistry are routine procedure in HCL diagnosis. Detection of BRAF V600E mutation plays key role in differential diagnosis of HCL which can be detected by several novel methods, such as immunohistochemistry, pyrosequencing, allele specific PCR or droplet digital PCR. Beside the BRAF mutation there can be other mechanisms causing constitutive activity in the signaling pathway and regulating the tumor cells such as growth factors, interleukins, adhesion proteins and micro-RNAs as well. Like in other malignancies, in order to clarify the pathomechanism, the genetic background of HCL is also actively investigated by next-generation sequencing. Frequent mutations were described in CDKN1B, KLF2 and KMT2C genes, moreover in other genes with lower incidence rate, as well. Genetically, and even in clinical manifestation and therapeutic response, significant differences can be found between patients with classical and variant HCL. While classical type has outstanding response for the first-line treatment with purine analogues, patients with variant HCL are often refractory to the treatment, and the BRAF inhibitors prove to be ineffective. Therefore, it is really important to distinguish these two entities. Several clinical studies are still in progress for the optimization and application of combining the currently applied therapeutic agents, furthermore other drugs that used in lymphoid malignancies are under investigation. New target molecules are also designed as novel therapeutic opportunity in HCL treatment.