Differentiation of Cytochrome P450-Mediated from Non-CYP-Mediated Metabolism: Aldehyde Oxidase and Xanthine Oxidoreductase

2021 ◽  
pp. 277-289
Author(s):  
Kirk D. Kozminski ◽  
Michael A. Zientek
Keyword(s):  
Cytochrome P450 ◽  
Aldehyde Oxidase ◽  
Xanthine Oxidoreductase

scholarly journals Identification of persulfide-binding and disulfide-forming cysteine residues in the NifS-like domain of the molybdenum cofactor sulfurase ABA3 by cysteine-scanning mutagenesis

2012 ◽  
Vol 441 (3) ◽  
pp. 823-839 ◽  
Author(s):  
Markus Lehrke ◽  
Steffen Rump ◽  
Torsten Heidenreich ◽  
Josef Wissing ◽  
Ralf R. Mendel ◽  
...  
Keyword(s):  
Structural Model ◽  
Bond Distance ◽  
Aldehyde Oxidase ◽  
Disulfide Bridge ◽  
Cysteine Residue ◽  
Molybdenum Cofactor ◽  
Cysteine Residues ◽  
Xanthine Oxidoreductase ◽  
Cysteine Scanning Mutagenesis ◽  
Molybdenum Cofactor Sulfurase

The Moco (molybdenum cofactor) sulfurase ABA3 from Arabidopsis thaliana catalyses the sulfuration of the Moco of aldehyde oxidase and xanthine oxidoreductase, which represents the final activation step of these enzymes. ABA3 consists of an N-terminal NifS-like domain that exhibits L-cysteine desulfurase activity and a C-terminal domain that binds sulfurated Moco. The strictly conserved Cys430 in the NifS-like domain binds a persulfide intermediate, which is abstracted from the substrate L-cysteine and finally needs to be transferred to the Moco of aldehyde oxidase and xanthine oxidoreductase. In addition to Cys430, another eight cysteine residues are located in the NifS-like domain, with two of them being highly conserved among Moco sulfurase proteins and, at the same time, being in close proximity to Cys430. By determination of the number of surface-exposed cysteine residues and the number of persulfide-binding cysteine residues in combination with the sequential substitution of each of the nine cysteine residues, a second persulfide-binding cysteine residue, Cys206, was identified. Furthermore, the active-site Cys430 was found to be located on top of a loop structure, formed by the two flanking residues Cys428 and Cys435, which are likely to form an intramolecular disulfide bridge. These findings are confirmed by a structural model of the NifS-like domain, which indicates that Cys428 and Cys435 are within disulfide bond distance and that a persulfide transfer from Cys430 to Cys206 is indeed possible.

scholarly journals Evolution, expression, and substrate specificities of aldehyde oxidase enzymes in eukaryotes

2020 ◽  
Vol 295 (16) ◽  
pp. 5377-5389 ◽  
Author(s):  
Mineko Terao ◽  
Enrico Garattini ◽  
Maria João Romão ◽  
Silke Leimkühler
Keyword(s):  
Small Group ◽  
Human Genome ◽  
Carboxylic Acids ◽  
Animal Species ◽  
Aldehyde Oxidase ◽  
Xanthine Oxidoreductase ◽  
Tissue Specific ◽  
Substrate Specificities ◽  
Active Gene ◽  
Physiological Relevance

Aldehyde oxidases (AOXs) are a small group of enzymes belonging to the larger family of molybdo-flavoenzymes, along with the well-characterized xanthine oxidoreductase. The two major types of reactions that are catalyzed by AOXs are the hydroxylation of heterocycles and the oxidation of aldehydes to their corresponding carboxylic acids. Different animal species have different complements of AOX genes. The two extremes are represented in humans and rodents; whereas the human genome contains a single active gene (AOX1), those of rodents, such as mice, are endowed with four genes (Aox1-4), clustering on the same chromosome, each encoding a functionally distinct AOX enzyme. It still remains enigmatic why some species have numerous AOX enzymes, whereas others harbor only one functional enzyme. At present, little is known about the physiological relevance of AOX enzymes in humans and their additional forms in other mammals. These enzymes are expressed in the liver and play an important role in the metabolisms of drugs and other xenobiotics. In this review, we discuss the expression, tissue-specific roles, and substrate specificities of the different mammalian AOX enzymes and highlight insights into their physiological roles.

Strain Difference of Oxidative Metabolism of the Sedative-hypnotic Zaleplon by Aldehyde Oxidase and Cytochrome P450 In Vivo and In Vitro in Rats

2013 ◽  
Vol 28 (3) ◽  
pp. 269-273 ◽  
Author(s):  
Chiaki Tanoue ◽  
Kazumi Sugihara ◽  
Naoto Uramaru ◽  
Yoko Watanabe ◽  
Yoshitaka Tayama ◽  
...  
Keyword(s):  
Cytochrome P450 ◽  
Oxidative Metabolism ◽  
Strain Difference ◽  
Aldehyde Oxidase

CYP2C8-Mediated Formation of a Human Disproportionate Metabolite of the Selective NaV1.7 Inhibitor DS-1971a, a Mixed Cytochrome P450 and Aldehyde Oxidase Substrate

2021 ◽  
pp. DMD-AR-2021-000665
Author(s):  
Daigo Asano ◽  
Syoya Hamaue ◽  
Hamim Zahir ◽  
Hideyuki Shiozawa ◽  
Yumi Nishiya ◽  
...  
Keyword(s):  
Cytochrome P450 ◽  
Aldehyde Oxidase

An in vivo study of the role of cytochrome P450 and aldehyde oxidase on imidacloprid and cypermethrin metabolism and related oxidative stress and DNA damage

2018 ◽  
Author(s):  
Αλέξανδρος Βαρδαβάς
Keyword(s):  
Oxidative Stress ◽  
Dna Damage ◽  
Cytochrome P450 ◽  
Sodium Tungstate ◽  
Aldehyde Oxidase ◽  
Piperonyl Butoxide ◽  
In Vivo Study

Στην παρούσα διδακτορική διατριβή διερευνήθηκε (μελετήθηκε/εκτιμήθηκε)η δράση από τοξικολογικής πλευράς δύο φυτοφαρμάκων, του cypermethrin(CY), ενός συνθετικού πυρεθροειδούς και του imidacloprid (IMI), ενός νεονικοτινοειδούς, των σχετικών λειτουργιών τους, των ανεπιθύμητων παρενεργειών καθώς και το επικρατέστερο μεταβολικό μονοπάτι κάθε φυτοφαρμάκου. Στο πλαίσιο της πραγματοποίησης in vivo μελετών, πολλά φυτοφάρμακα χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με το Piperonyl Butoxide (PBO) το οποίο αποτελεί έναν ισχυρό αναστολέα της οξειδωτικής δράσης του Κυτοχρώματος P450 (CYP450) και είναι επίσης γνωστό για τις συνεργιστική του δράση, σε αυτές τις περιπτώσεις. Το PBO αποτελεί ένα διαγνωστικό εργαλείο ως προς δύο σημαντικές τοξικολογικές δράσεις των εντομοκτόνων και συμβάλλει στον προσδιορισμό του αν ο in vivo μεταβολισμός ενός εντομοκτόνου είναι οξειδωτικός καθώς και αν η αντοχή στα εντομοκτόνα περιλαμβάνει οξειδωτικό μεταβολισμό από το CYP450. Οι μονο-οξυγενάσες του κυτοχρώματος P450 ανήκουν σε μια μεγάλη οικογένεια ενζύμων με πολλαπλή δράση που διεξάγουν την αρχική οξείδωση σε μια πληθώρα λιποφιλικών ενώσεων. Τα ένζυμα αυτάδιαδραματίζουν κυρίαρχο ρόλο στο μεταβολισμό ξενοβιοτικών ουσιών όπως τα φάρμακα, φυτοφάρμακα, καρκινογόνα και άλλα περιβαλλοντικά χημικά.Είναι επίσης γνωστό πως η τοξικολογική βλάβη που προκύπτει από τη χρήση των φυτοφαρμάκων οφείλεται στους μεταβολίτες που παράγονται από τη συμμετοχή του κυτοχρώματος CYP450. Επιπρόσθετα, τα νεονικοτινοειδή in vivo μεταβολίζονται συγχρόνως από την αλδεΰδική οξειδάση (AOX), λόγω αναγωγής της νιτρο-ιμινο ομάδας, όπως και από τις CYP450 οξειδωτικές αντιδράσεις. Η μειωμένη δραστικότητα της AOX συσχετίζεται στενά με μειωμένο μεταβολισμότου IMI στα δύο κύρια μεταβολικά προϊόντα (IMI-NNO και IMI-NH) τα οποία θεωρούνται εξίσου δραστικά με την μητρική ουσία. Η παρούσα διδακτορική διατριβή βασίστηκε σε μια πληθώρα μελετών καθεμία σχεδιασμένη για να διαλευκάνει διαφορετική πλευρά του θέματος. Σε προηγούμενες μελέτες, το CY δεν έχει εκτενώς μελετηθεί σε συνδυασμό με το PBO όπως επίσης δεν έχει μελετηθεί το PBO ως προς τις ανασταλτικές δυνατότητες και την ικανότητα του να μειώνει την τοξική δράση όταν χρησιμοποιείται μόνο του. Η σύγκριση της παρούσας διδακτορικής διατριβής με τις προηγούμενες έρευνες παρουσιάζονται στη πρώτη δημοσίευση, στην οποία το ενδιαφέρον μας επικεντρώνεται στη συστημική κατάσταση αρσενικών κουνελιών Νέας Ζηλανδίας μετά την μακροπρόθεσμη έκθεση τους σε CY και PBO και η εκτίμηση αυτής βασίζεται στα εργαστηριακά αποτελέσματα του οξειδωτικού στρες και της ενεργότητας της τελομεράσης. Στη δεύτερη δημοσίευση, διεξήχθη μια συνέχιση του πρώτου μέρους της μελέτης, ώστε επιπλέον να εξετασθεί η φλεγμονή στο ήπαρ και τους νεφρούς καθώς και η γενοτοξικότητα σε αρσενικά κουνέλια Νέας Ζηλανδίας μετά την μακροπρόθεσμη έκθεση τους σε CY και PBO. Στην τελευταία δημοσίευση, μελετήσαμε την ανασταλτική αποτελεσματικότητα του sodium tungstate dihydrate (ST), ενός ανασταλτικού παράγοντα της AOX, ώστε να διασαφηνιστεί η σχετική συνεισφορά των CYP 450 και AOX μεταβολικών μονοπατιών στο μεταβολισμό του ΙΜΙ για να μπορέσουμε τελικά να διευκρινίσουμε ποια μεταβολική οδός είναι περισσότερο επιζήμια για τα αρσενικά κουνέλια Νέας Ζηλανδίας.

scholarly journals Cloning of the cDNAs Coding for Two Novel Molybdo-flavoproteins Showing High Similarity with Aldehyde Oxidase and Xanthine Oxidoreductase

2000 ◽  
Vol 275 (39) ◽  
pp. 30690-30700 ◽  
Author(s):  
Mineko Terao ◽  
Mami Kurosaki ◽  
Giuliana Saltini ◽  
Silvia Demontis ◽  
Massimiliano Marini ◽  
...  
Keyword(s):  
Aldehyde Oxidase ◽  
Xanthine Oxidoreductase ◽  
High Similarity
Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document