Medicinal chemistry: A support or a driving force in drug research?

1990 ◽  
pp. 343-358
Author(s):  
George deStevens
Keyword(s):  
Driving Force ◽  
Medicinal Chemistry ◽  
Drug Research

The role of medicinal chemistry in drug research

1991 ◽  
Vol 13 (4) ◽  
pp. 161-166 ◽  
Author(s):  
W. Soudijn
Keyword(s):  
Medicinal Chemistry ◽  
Drug Research

scholarly journals Δυναμικές ιδιότητες της ολμεσαρτάνης στο διάλυμα και στο ενεργό κέντρο του υποδοχέα τύπου 1 της αγγειοτασίνης ΙΙ

2017 ◽  
Author(s):  
Ταχσίν Κελίτσης
Keyword(s):  
Expert Opinion ◽  
High Throughput ◽  
Medicinal Chemistry ◽  
Drug Research ◽  
Biological Interactions ◽  
High Throughput Screen ◽  
2D Noesy ◽  
Mcf 7

Στην παρούσα διατριβή, οι διαμορφωτικές ιδιότητες της ολμεσαρτάνης και του μεθυλιωμένου παραγώγου της έχουν μελετηθεί χρησιμοποιώντας ένα συνδυασμό φασματοσκοπίας NMR και μοριακής μοντελοποίησης. Για τα πειράματα μοριακής πρόσδεσης χρησιμοποιήθηκαν τρείς διαφορετικές τρισδιάστατες δομές του υποδοχέα τύπου 1 της αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΤ1R): α) κρυσταλλική δομή, β) ομόλογο μοντέλο με βάση τη τρισδιάστατη δομή του υποδοχέα CXCR4 και γ) ομόλογο μοντέλο με βάση τη ροδοψίνη. Σκοπός της συγκεκριμένης διατριβής ήταν η πιθανή εξήγηση των διαφορών μεταξύ των πειραματικών αποτελεσμάτων των μελετών μεταλλαξιγένεσης στον συγκεκριμένο υποδοχέα και της κρυσταλλικής δομής του συμπλόκου ΑΤ1R-ολμεσαρτάνη. Διεξήχθησαν πειράματα μοριακής δυναμικής για να μελετηθεί η σταθερότητα του συμπλόκου AT1R-αντίστροφου αγωνιστή και τις κύριες αλληλεπιδράσεις κατά τη διάρκεια της πορείας μοριακής προσομοίωσης. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η ολμεσαρτάνη και το μεθυλιωμένο παράγωγο της έχουν παρόμοιες αλληλεπιδράσεις με τα κρίσιμα αμινοξέα εξηγώντας έτσι την σχεδόν πανομοιότυπη δραστικότητα τους in vitro. Παρ’ όλα αυτά μέσω των υπολογισμών μοριακής πρόσδεσης και μοριακής δυναμικής δεν ήταν εφικτό να εξηγηθούν τα αποτελέσματα μεταλλαξιγένεσης, δείχνοντας έτσι ότι το πραγματικό σύστημα είναι αρκετά περίπλοκο και πως η κρυσταλλική δομή και τα ομόλογα μοντέλα δεν δύναται να προσομοιώνουν το πολύπλοκο αυτό περιβάλλον επαρκώς. Πειράματα μοριακής κβαντικής χρησιμοποιήθηκαν για να υπολογισθούν οι χημικές μετατοπίσεις NMR για τις διάφορες διαμορφώσεις της ολμεσαρτάνης και του μεθυλιωμένου παραγώγου της. Οι τιμές αυτές συγκρίθηκαν με τις πειραματικές τιμές εξάγοντας χρήσιμες πληροφορίες για τις βιοδραστικές διαμορφώσεις της ολμεσαρτάνης και του μεθυλιωμένου παραγώγου της. Επιπλέον μέσω υπολογισμών Prime/MMGBSA συγκρίθηκαν οι πόζες και ενέργειες πρόσδεσης της ολμεσαρτάνης και του μεθυλαιθέρα της ολμεσαρτάνης στον AT1R με τρία παράγωγα της ολμεσαρτάνης (R239470, R781253, R794847). Στο δεύτερο μέρος της διατριβής έγινε εκτεταμένη χρήση μεθοδολογιών μοριακής δυναμικής και μοντελοποίησης σε διαφορετικά φυσικά προϊόντα στην προσπάθειά μας να αυξηθεί η βιοδιαθεσιμότητά και η υδατοδιαλυτότητά τους με ενώσεις εγκλεισμού και να χαρακτηρίσουμε την αρχιτεκτονική των αλληλεπιδράσεων στα σύμπλοκα εγκλεισμού. Συγκεκριμένα μελετήθηκαν σε μοριακό επίπεδο οι αλληλεπιδράσεις της σιλιμπινίνης, ενός φαρμάκου που προστατεύει κατά της ηπατοτοξικότητας, με την 2-υδροξυπροπυλο-β-κυκλοδεξτρίνη (HP-β-CD). Το σύμπλοκο εγκλεισμού της σιλιμπινίνης με την HP-β-CD χαρακτηρίστηκε με Διαφορική Θερμιδομετρία Σάρωσης, και φασματοσκοπία NMR υγρής και στερεής κατάστασης. Οι μεταβολές στις χημικές μετατοπίσεις του συμπλόκου εγκλεισμού που χαρτογραφήσαμε, χρησιμοποιώντας 13C CP/MAS, παρέχουν σημαντικές πληροφορίες για τις μοριακές αλληλεπιδράσεις και ήταν σε άριστη συμφωνία με τα αποτελέσματα 2D NOESY. Τα αποτελέσματα αυτά επισημαίνουν πως το μόριο έχει ενσωματωθεί εντός της κοιλότητας της HP-β-CD και αλληλεπιδρά με παρόμοιο τρόπο σε υγρή και στερεή μορφή. Τα θερμοδυναμικά χαρακτηριστικά του συμπλόκου σιλιμπινίνη-HP-β-CD και η σταθερότητα του μελετήθηκαν μέσω υπολογισμών μοριακής δυναμικής. Η διαλυτότητα του συμπλόκου σε νερό καθώς και τα χαρακτηριστικά της διαλυτότητας υπολογίσθηκαν σε pH που προσομοιώνει το άνω γαστρεντερικό σύστημα, για να προσεγγισθούν οι φυσιολογικές συνθήκες. Η αντιπολλαπλασιαστική επίδραση του συμπλόκου σιλιμπινίνη–HP-β-CD συγκρίθηκε με εκείνη της σιλιμπινίνης σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα MCF-7 μέσω δοκιμών MTT.Επίσης, προς την ίδια κατεύθυνση, χρησιμοποιήθηκε το p-σουλφονατο καλιξ[4]αρένιο ως παράγοντας εγκλεισμού για την αύξηση της υδατοδιαλυτότητας και βιοδιαθεσιμότητα της κερκετίνης. Η στοιχειομετρία του συμπλόκου καλιξαρενίου-κερκετίνης επιβεβαιώθηκε πως είναι 1:1 με την χρήση διαφορετικών μεθόδων (φασματοσκοπία UV, Job plot, φασματοσκοπία NMR στερεής κατάστασης και μοριακής μοντελοποίησης). Μέρος της παρούσας διδακτορικής διατριβής έχει δημοσιευθεί στα περιοδικά: Molecules [20(3):3868-3897, 2015], Molecular Pharmaceutics [12(3), 954-965, 2015], Expert Opinion in Therapeutic Patents [25(11), 1305-1317, 2015], Current Medicinal Chemistry, [23(1), 36-59, 2016], Arabian Journal of Chemistry [doi: http://dx.doi.org/10.1016/j.arabjc.2016.11.014]. Επίσης παράλληλα συμμετείχα σε άλλα ερευνητικά προγράμματα κατά τη διάρκεια των οποίων δημοσίευσα στα πιο κάτω περιοδικά: BBA–Biomembranes, Comb. Chem. High Throughput Screen., Carbohydrate Res., BBA-General Subjects, Chemico-Biological Interactions, MedChemComm, Int. J. Pharm., J. Agr. Food Chem., J. Biomol. Struct. Dyn., Bioinformatics, J. Mol. Str., Arzneimittelforschung-Drug Research, Platelets.

In situ TEM Studies of agglomeration of sub-nanometer Ru layers in Ru/C multilayers

1992 ◽  
Vol 50 (1) ◽  
pp. 256-257
Author(s):  
Tai D. Nguyen ◽  
Ronald Gronsky ◽  
Jeffrey B. Kortright
Keyword(s):  
Layered Structure ◽  
Driving Force ◽  
High Energy ◽  
Superior Performance ◽  
In Situ Tem ◽  
Rayleigh Instability ◽  
Practical Applications ◽  
Transmission Electron ◽  
Diffraction Patterns

Nanometer period Ru/C multilayers are one of the prime candidates for normal incident reflecting mirrors at wavelengths < 10 nm. Superior performance, which requires uniform layers and smooth interfaces, and high stability of the layered structure under thermal loadings are some of the demands in practical applications. Previous studies however show that the Ru layers in the 2 nm period Ru/C multilayer agglomerate upon moderate annealing, and the layered structure is no longer retained. This agglomeration and crystallization of the Ru layers upon annealing to form almost spherical crystallites is a result of the reduction of surface or interfacial energy from die amorphous high energy non-equilibrium state of the as-prepared sample dirough diffusive arrangements of the atoms. Proposed models for mechanism of thin film agglomeration include one analogous to Rayleigh instability, and grain boundary grooving in polycrystalline films. These models however are not necessarily appropriate to explain for the agglomeration in the sub-nanometer amorphous Ru layers in Ru/C multilayers. The Ru-C phase diagram shows a wide miscible gap, which indicates the preference of phase separation between these two materials and provides an additional driving force for agglomeration. In this paper, we study the evolution of the microstructures and layered structure via in-situ Transmission Electron Microscopy (TEM), and attempt to determine the order of occurence of agglomeration and crystallization in the Ru layers by observing the diffraction patterns.

The nucleation of cavities at grain boundaries

1987 ◽  
Vol 45 ◽  
pp. 288-291
Author(s):  
P. J. Goodhew
Keyword(s):  
Surface Tension ◽  
Surface Energy ◽  
Grain Boundaries ◽  
Radiation Damage ◽  
Impurity Concentration ◽  
Driving Force ◽  
Nucleation And Growth ◽  
Phase Boundaries ◽  
Cavity Nucleation ◽  
Spherical Bubble

Cavity nucleation and growth at grain and phase boundaries is of concern because it can lead to failure during creep and can lead to embrittlement as a result of radiation damage. Two major types of cavity are usually distinguished: The term bubble is applied to a cavity which contains gas at a pressure which is at least sufficient to support the surface tension (2g/r for a spherical bubble of radius r and surface energy g). The term void is generally applied to any cavity which contains less gas than this, but is not necessarily empty of gas. A void would therefore tend to shrink in the absence of any imposed driving force for growth, whereas a bubble would be stable or would tend to grow. It is widely considered that cavity nucleation always requires the presence of one or more gas atoms. However since it is extremely difficult to prepare experimental materials with a gas impurity concentration lower than their eventual cavity concentration there is little to be gained by debating this point.

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document