Review Paper: New Insights into the Pathophysiology of Diabetic Retinopathy: Potential Cell-Specific Therapeutic Targets

The growing number of people with diabetes worldwide suggests that diabetic retinopathy (DR) and diabetic macular edema (DME) will continue to be sight threatening factors. The pathogenesis of diabetic retinopathy is a widespread cause of visual impairment in the world and a range of hyperglycemia-linked pathways have been implicated in the initiation and progression of this condition. Despite understanding the polyol pathway flux, activation of protein kinase C (KPC) isoforms, increased hexosamine pathway flux, and increased advanced glycation end-product (AGE) formation, pathogenic mechanisms underlying diabetes induced vision loss are not fully understood. The purpose of this paper is to review molecular mechanisms that regulate cell survival and apoptosis of retinal cells and discuss new and exciting therapeutic targets with comparison to the old and inefficient preventive strategies. This review highlights the recent advancements in understanding hyperglycemia-induced biochemical and molecular alterations, systemic metabolic factors, and aberrant activation of signaling cascades that ultimately lead to activation of a number of transcription factors causing functional and structural damage to retinal cells. It also reviews the established interventions and emerging molecular targets to avert diabetic retinopathy and its associated risk factors.

Download Full-text

Molecular mechanisms of Diabetic Retinopathy, general preventive strategies and novel therapeutic targets

Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes ◽

10.1055/s-0033-1336782 ◽

2013 ◽

Vol 121 (03) ◽

Author(s):

SZ Safi ◽

R Qvist ◽

S Kumar ◽

ISB Ismail

Keyword(s):

Diabetic Retinopathy ◽

Molecular Mechanisms ◽

Therapeutic Targets ◽

Preventive Strategies ◽

Novel Therapeutic

Download Full-text

Network Pharmacology-based Approach to Comparatively Predict the Active Ingredients and Molecular Targets of Compound Xueshuantong Capsule and Hexuemingmu Tablet in the Treatment of Proliferative Diabetic Retinopathy

10.21203/rs.3.rs-55929/v1 ◽

2020 ◽

Author(s):

Hongyan Yao ◽

Danli Xin ◽

Zongyi Zhan ◽

Zijing Li

Keyword(s):

Diabetic Retinopathy ◽

Signaling Pathway ◽

Proliferative Diabetic Retinopathy ◽

Diabetic Complications ◽

Therapeutic Targets ◽

Molecular Targets ◽

Vitreous Hemorrhage ◽

Network Pharmacology ◽

Herbal Drug ◽

Active Ingredients

Abstract Background Compound Xueshuantong capsule (CXC) and Hexuemingmu tablet (HXMMT) are two important Chinese patent medicines (CPMs) frequently used to treat proliferative diabetic retinopathy (PDR), especially when complicated with vitreous hemorrhage (VH). However, a network pharmacology approach to understand the therapeutic mechanisms of these two CPMs in PDR has not been applied. The aim of the study was to identify differences in active ingredients between CXC and HXMMT and to comparatively predict and further analyze the molecular targets shared by these CPMs and PDR. Materials and methods The differentially expressed messenger RNAs (mRNAs) between normal retinal tissues in healthy individuals and active fibrovascular membranes in PDR patients were retrieved from the Gene Expression Omnibus database. The active ingredients of CXC and HXMMT and the targets of these ingredients were retrieved from the Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology database. The intersections of the CPM (CXC and HXMMT) targets and PDR targets were determined. Then, Gene Ontology and Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) analyses were performed, and the ingredient-target networks, protein-protein interaction networks and KEGG-target (KEGG-T) networks were constructed. Results There CXC contains 4 herbal drugs in CXC, and HXMMT contains 19. Radix salviae is the only herbal drug common to both. CXC had 34 potential therapeutic targets in PDR, while HXMMT had these 34 and 10 additional targets. Both CPMs shared the following main processes: response to reactive oxygen species and oxidative stress, regulation of blood vessel diameter and size, vasoconstriction, smooth muscle contraction, hemostasis and blood coagulation. The shared pathways included the AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications, TNF signaling pathway, relaxin signaling pathway, IL-17 signaling pathway, etc. Conclusions Both CXC and HXMMT include components effective in treating PDR. Radix salviae, the only herbal drug common to both CPMs, contains many useful active ingredients. HXMMT has more therapeutic targets shared by different active ingredients and more abundant gene functions than CXC. Moreover, the AGE-RAGE signaling pathway in diabetic complications was the most significantly enriched pathway in both networks. However, these findings should be verified through further research.

Download Full-text

The Adenosinergic System in Diabetic Retinopathy

Journal of Diabetes Research ◽

10.1155/2016/4270301 ◽

2016 ◽

Vol 2016 ◽

pp. 1-8 ◽

Cited By ~ 9

Author(s):

J. Vindeirinho ◽

A. R. Santiago ◽

C. Cavadas ◽

A. F. Ambrósio ◽

P. F. Santos

Keyword(s):

Diabetic Retinopathy ◽

Inflammatory Response ◽

Adenosine Receptors ◽

Therapeutic Targets ◽

Experimental Results ◽

Early Stages ◽

The Impact

The neurodegenerative and inflammatory environment that is prevalent in the diabetic eye is a key player in the development and progression of diabetic retinopathy. The adenosinergic system is widely regarded as a significant modulator of neurotransmission and the inflammatory response, through the actions of the four types of adenosine receptors (A1R, A2AR, A2BR, and A3R), and thus could be revealed as a potential player in the events unfolding in the early stages of diabetic retinopathy. Herein, we review the studies that explore the impact of diabetic conditions on the retinal adenosinergic system, as well as the role of the said system in ameliorating or exacerbating those conditions. The experimental results described suggest that this system is heavily affected by diabetic conditions and that the modulation of its components could reveal potential therapeutic targets for the treatment of diabetic retinopathy, particularly in the early stages of the disease.

Download Full-text

Investigation of new therapeutic targets for the treatment of diabetic retinopathy

10.12681/eadd/43747 ◽

2018 ◽

Author(s):

Ρουθ Ιμπάν Άριας

Keyword(s):

Diabetic Retinopathy ◽

Therapeutic Targets ◽

New Therapeutic Targets

Η διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια (ΔΑ) αποτελεί κύρια και συχνά εμφανιζόμενη επιπλοκή του σακχαρώδη διαβήτη που οδηγεί στη μείωση της οπτικής οξύτητας και στην τύφλωση. Η ΔΑ χαρακτηρίζεται από τρεις παθολογικές παραμέτρους τη μικροαγγειακή βλάβη, τη νευροεκφύλιση και την φλεγμονή. Οι μέχρι σήμερα καθιερωμένες θεραπείες για την αντιμετώπιση της ΔΑς είναι η φωτοπηξία με λέϊζερ και οι ενδοϋαλοειδικές εγχύσεις κορτικοστεροειδών ή αντι-αγγειογενετικών παραγόντων όπως του αντί-Αγγειο-Ενδοθηλιακού Αυξητικού Παράγοντα (VEGF), οι οποίες στοχεύουν στη μείωση της μικροαγγειακής βλάβης. Οι θεραπείες αυτές είναι αποτελεσματικές, αλλά παρουσιάζουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Νέες φαρμακολογικές προσεγγίσεις απαιτούνται για την αντιμετώπιση και των τριών παραμέτρων της ΔΑς. Στην παρούσα μελέτη, ερευνήσαμε την πιθανή χρήση της νευροστεροειδούς-προέλευσης μικρονευροτροφίνης ΒΝΝ27, ενός συνθετικού σπιρο-αναλόγου (17-spiro-DHEA) της Διϋδροεπιανδροστερόνης (Dehydroepiandrosterone, DHEA), ως δυνητικού θεραπευτικού παράγοντα για τη θεραπεία της ΔΑς. Η ΒΝΝ27 χαρακτηρίστηκε ως μικρονευροτροφίνη δεδομένου ότι είναι μικρού μεγέθους μόριο, μιμείται τη δράση του Νευρικού Αυξητικού Παράγοντα (NGF) κι επομένως δρα ως αγωνιστής των υποδοχέων του, δεσμευόμενη ειδικά με τους NGF TrkA και p75NTRυποδοχείς. Επιπλέον, είναι ιδιαίτερα λιπόφιλο μόριο, κι ως εκ τούτου είναι ικανό να διεισδύσει στον αιματοεγκεφαλικό φραγμό, και στερείται οιστρογονικών και ανδρογονικών δράσεων. Χρησιμοποιώντας το ζωϊκό μοντέλο στρεπτοζοτοκίνης (streptozotocin, STZ) για την πρόκληση διαβήτη στον αρουραίο, χορηγήθηκε η BNN27 σε τρεις δοσολογίες, των 2, 10 και 50mg/kg, είτε ενδοπεριτοναϊκά είτε με τοπική έγχυση οφθαλμικών σταγόνων, 4 εβδομάδες μετά τη χορήγηση STZ, για 7 ημέρες. Η ΒΝΝ27 εμφάνισε νευροπροστατευτικές δράσεις στον διαβητικό αμφιβληστροειδή παρά τα διατηρούμενα υψηλά επίπεδα γλυκόζης στους διαβητικούς αρουραίους.Η BNN27 αποκατέστησε την προκαλούμενη από τη STZ μείωση της bNOS και ΤΗ-ανοσοδραστικότητας (δείκτες αμακρινικών κυττάρων του αμφιβληστροειδούς) και την NFL-ανοσοδραστικότητα (δείκτης αξόνων των γαγγλιακών κυττάρων) μετά από ενδοπεριτοναϊκή ή τοπική υπό μορφή οφθαλμικών σταγόνων χορήγηση. Επιπροσθέτως, ο ειδικός ανταγωνιστής του TrkA υποδοχέα αντέστρεψε τις προστατευτικές δράσεις του BNN27. Αυτά τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η BNN27 διεκπεραιώνει τις φαρμακολογικές προ-επιβιωτικές δράσεις της στο διαβητικό αμφιβληστροειδή αρουραίου μέσω της ενεργοποίησης ειδικά του NGF TrkA υποδοχέα. Αυτό επιβεβαιώθηκε περαιτέρω από την ΒΝΝ27 προκαλούμενη ενεργοποίηση / φωσφορυλίωση του NGF TrkA υποδοχέα. Η ΒΝΝ27 χορηγούμενη ενδοπεριτοναϊκά μείωσε την έκφραση του υποδοχέα θανάτου p75NTR στο διαβητικό αμφιβληστροειδή. Ωστόσο, το BNN27 δεν ανέστρεψε την επαγόμενη από το διαβήτη αύξηση στα TUNEL+ κύτταρα του αμφιβληστροειδούς, αλλά εξασθένησε την επαγόμενη από το διαβήτη ενεργοποίηση της κασπάσης-3. Η BNN27 μείωσε επίσης την επαγώμενη από το διαβήτη ανοδική ρύθμιση της πρωτεΐνης GFAP, που εκφράζεται στα μακρογλοιακά κύτταρα Müller, και τον αριθμό των ενεργοποιημένων μικρογλοιακών κυττάρων (Iba-1 ανοσοδραστικότητα). Εντέλει, ο διαβήτης προκάλεσε ανισορροπία μεταξύ των επιπέδων των δύο ισομορφών του NGF, της ώριμης (NGF) κι ανώριμης (proNGF) ισομορφής, στον αμφιβληστροειδή αρουραίου. Η χορήγηση της BNN27 αποκατέστησε την ισορροπία αυτή δρώντας ομοιοστατικά στον αμφιβληστροειδή.Συμπερασματικά, η μικρονευροτροφίνη ΒΝΝ27 ασκεί νευροπροστατευτικές δράσεις στον διαβητικό αμφιβληστροειδή αρουραίου όταν χορηγείται είτε ενδοπεριτοναϊκά είτε με οφθαλμικές σταγόνες. Η BNN27 έδειξε ότι στοχεύει ειδικά τους νευρώνες και τα γλοιακά κύτταρα του αμφιβληστροειδούς, δρώντας ως νευροπροστατευτικός κι αντιφλεγμονώδης παράγοντας, αντίστοιχα. Διαθέτει το φαρμακολογικό προφίλ που απαιτείται για την αντιμετώπιση των νευροεκφυλιστικών και φλεγμονωδών παραμέτρων που χαρακτηρίζουν τη ΔΑ. Τα αποτελέσματά μας υποστηρίζουν ότι η καινοφανής νευροτροφίνη BNN27 θα μπορούσε δυνητικά να χαρακτηριστεί ως πρωτότυπο μόριο-οδηγός για τη θεραπεία της ΔΑς.

Download Full-text