Neuroprotective effects of glutamate antibodies on memory impairment induced by proinflamatory S100A9 protein oligomers in aging animals

Author(s):  
М.А. Грудень ◽  
Т.В. Давыдова ◽  
В.С. Кудрин ◽  
В.Б. Наркевич ◽  
Л.А. Ветрилэ ◽  
...  

Цель исследования - изучение эффектов хронического интраназального введения антител к глутамату совместно с полученными in vitro олигомерами провоспалительного белка S100A9 на процесс воспроизведения пространственной памяти, а также на содержание нейромедиаторных аминокислот и биогенных аминов в релевантных структурах мозга - гиппокампе и префронтальной коре у 12-месячных мышей С57Bl/6. Методика. В поведенческих экспериментах у всех животных проводили выработку условного рефлекса пассивного избегания и тестировали воспроизведение памятного следа, после этого в нейрохимическом исследовании в гиппокампе и префронтальной коре методом ВЖХ проводили определение концентрации нейромедиаторных аминокислот и биогенных аминов. Результаты. Показано, что введение белка S100A9 олигомеров индивидуально приводило к нарушению воспроизведения памятного следа, а в сочетании с антителами к глутамату данного эффекта выявлено не было. Обнаружено значительное повышение концентрации глутамата в обеих церебральных структурах стареющих животных при действии S100A9 олигомеров и снижение содержания аминокислоты при совместном введении с антителами к глутамату до нормы. Показано существенное снижение содержания дофамина в гиппокампе и префронтальной коре в условиях влияния S100A9 олигомеров, а также повышение уровня его метаболитов в гиппокампе с нормализацией обмена дофамина в присутствии антелел к глутамату. Заключение. Выявленные антиамнестические эффекты антител к глутамату и нормализация нейрохимического профиля в условиях вызванной центральной токсичностью S100A9 олигомерами могут быть использованы в разработке подходов нейропротективной коррекции в том числе при болезни Альцгеймера. The aim of this study was to investigate effects of chronic intranasal administration of glutamate antibodies with in vitro -generated proinflammatory S100A9 protein oligomers, on spatial memory of 12-month old C57Bl/6 mice. In addition, the brain content of neurotransmitter amino acids and biogenic amines was monitored in memory-relevant brain structures (hippocampus and prefrontal cortex) of these animals. Methods. In behavioral experiments, all animals were conditioned in a passive avoidance reflex test and the memory trace was evaluated. In a simultaneous neurochemical study, HPLC-electrochemical detection analysis was performed to measure concentrations of neurotransmitter amino acids and biogenic amines in the hippocampus and prefrontal cortex. Results. Administration of S100A9 oligomers alone resulted in disruption of the memory trace retrieval whereas their combination with glutamate antibodies abolished this memory disorder. Significant increases in glutamate concentration were observed in both of the cerebral structures of ageing animals in response to S100A9 oligomers alone, and there was a reduction of the amino acid levels when coadministered with glutamate antibodies. S100A9 oligomers also evoked a decrease in hippocampal and prefrontal cortical dopamine and synchronously elevated dopamine metabolite concentrations, both of these actions being normalized by glutamate antibody coadministration. Conclusion. Disclosure of the antiamnesic effects of glutamate antibodies, along with their neurochemical stabilizing activity to S100A9 oligomer neurotoxicity might be utilized in the development of neuroprotective approaches in Alzheimer’s disease.

Author(s):  
Ф.М. Шакова ◽  
Т.И. Калинина ◽  
М.В. Гуляев ◽  
Г.А. Романова

Цель исследования - изучение влияния комбинированной терапии (мутантные молекулы эритропоэтина (EPO) и дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2H) на воспроизведение условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) и объем поражения коры мозга у крыс с двусторонним ишемическим повреждением префронтальной коры. Методика. Мутантные молекулы EPO (MЕРО-TR и MЕPО-Fc) с значительно редуцированной эритропоэтической и выраженной цитопротекторной активностью созданы методом генной инженерии. Используемый миметик фактора роста нервов человека, эндогенного регуляторного белка, в экспериментах in vitro проявлял отчетливые нейропротективные свойства. Двустороннюю фокальную ишемию префронтальной коры головного мозга крыс создавали методом фотохимического тромбоза. Выработку и оценку УРПИ проводили по стандартной методике. Объем повреждения мозга оценивался при помощи МРТ. MEPO-TR и MEPO-Fc (50 мкг/кг) вводили интраназально однократно через 1 ч после фототромбоза, ГК-2Н (1 мг/кг) - внутрибрюшинно через 4 ч после фототромбоза и далее в течение 4 послеоперационных суток. Результаты. Выявлено статистически значимое сохранение выработанного до ишемии УРПИ, а также значимое снижение объема повреждения коры при комплексной терапии. Полученные данные свидетельствуют об антиамнестическом и нейропротекторном эффектах примененной комбинированной терапии, которые наиболее отчетливо выражены в дозах: МEPO-Fc (50 мкг/кг) и ГК-2Н (1 мг/кг). Заключение. Подтвержден нейропротекторный эффект и усиление антиамнестического эффекта при сочетанном применении мутантных производных эритропоэтина - MEPO-TR и MEPO-Fc и дипептидного миметика фактора роста нервов человека ГК-2H. The aim of this study was to investigate the effect of combination therapy, including mutant erythropoietin molecules (EPO) and a dipeptide mimetic of the nerve growth factor, GK-2H, on the conditioned passive avoidance (PA) reflex and the volume of injury induced by bilateral ischemia of the prefrontal cortex in rats. Using the method of genetic engineering the mutant molecules of EPO, MERO-TR and MEPO-Fc, with strongly reduced erythropoietic and pronounced cytoprotective activity were created. The used human nerve growth factor mimetic, an endogenous regulatory protein based on the b-bend of loop 4, which is a dimeric substituted dipeptide of bis- (N-monosuccinyl-glycyl-lysine) hexamethylenediamine, GK-2 human (GK-2H), has proven neuroprotective in in vitro experiments. Methods. Bilateral focal ischemic infarction was modeled in the rat prefrontal cortex by photochemically induced thrombosis. The PA test was performed according to a standard method. Volume of brain injury was estimated using MRI. MEPO-TR, and MEPO-Fc (50 mg/kg, intranasally) were administered once, one hour after the injury. GK-2Н (1 mg/kg, i.p.) was injected four hours after the injury and then for next four days. Results. The study showed that the complex therapy provided statistically significant retention of the PA reflex developed prior to ischemia and a significant decrease in the volume of injury. The anti-amnestic and neuroprotective effects of combination therapy were most pronounced at doses of MEPO-Fc 50 mg/kg and GK-2H 1 mg/kg. Conclusion. This study has confirmed the neuroprotective effect and enhancement of the anti-amnestic effect exerted by the combination of mutant erythropoietin derivatives, MEPO-TR and MEPO-Fc, and the dipeptide mimetic of human growth factor GK-2H.


2005 ◽  
Vol 39 (4) ◽  
pp. 222-226 ◽  
Author(s):  
E. Serap Monkul ◽  
Gin S. Malhi ◽  
Jair C. Soares

Aim: Morphometric brain imaging studies have revealed regional brain abnormalities in patients with bipolar disorder, which may play a role in illness pathophysiology. It is not known whether such changes are of neurodevelopmental, neurodegenerative, or combined origin. We reviewed the anatomical brain imaging literature in bipolar disorder, in an attempt to determine whether there is evidence to suggest that such abnormalities are progressive. Method: Literature searches were conducted using MEDLINE for the period from 1966 to June 2004, using specific key words; bipolar disorder and the names of the individual brain structures. Papers were selected according to their salience in relation to whether reported changes are progressive. Results: Available findings suggest reduced grey matter in prefrontal brain regions such as anterior cingulate and subgenual prefrontal cortex, and abnormalities in amygdala size in adult and paediatric bipolar patients. White matter hyperintensities, which are non-specific abnormalities, are also common in bipolar patients. Bipolar patients may lose more brain grey matter by ageing. There is also evidence for impaired myelination of the corpus callosum in bipolar disorder. Lithium may reverse or prevent grey matter prefrontal cortex abnormalities in bipolar patients by its neuroprotective effects. Conclusions: Both early developmental and later neurodegenerative processes may play a role in the pathophysiology of bipolar disorder. Findings from anatomical brain imaging studies implicate key regions involved in mood regulation. The evidence for the progressive nature of this illness is tentative, as no follow-up study with bipolar patients has been reported to this date.


Planta Medica ◽  
2011 ◽  
Vol 77 (12) ◽  
Author(s):  
O Ustun ◽  
F Senol ◽  
M Kürkçüoğlu ◽  
I Orhan ◽  
M Kartal ◽  
...  

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document