Thrombininduziertes Tumorwachstum

ZusammenfassungDas zentrale Gerinnungsenzym, die Serinproteinase Thrombin, kann über die Protease-aktivierten Rezeptoren 1 und 4 der Tumorzellen in deren Wachstum modulierend eingreifen. Das Thrombin ist im Tumormikroenvironment permanent verfügbar, Meizothrombin wird an einem tumorspezifischen Aktivierungskomplex aus Prothrombin generiert und kann ebenfalls das Tumorzellwachstum via PAR-1 und dem 7-Transdomänen-Protein-Rezeptor-Signalweg beeinflussen. PEG-gekoppelte direkte Thrombininhibitoren, die eine spezielle pharmakokinetische Charakteristik aufweisen und für eine langzeitige Wirksamkeit im extrazellulären Wasserraum designt wurden, kontrollieren die Serinproteinaseaktivität im Tumormikroenvironment und haben damit eine hohe potenzielle tumortherapeutische Wirksamkeit. In xenografischen Tumormodellen hat diese neue Substanzklasse einen signifikanten kanzerostatischen Effekt gezeigt.

Akutes Koronarsyndrom

ZusammenfassungBei Patienten mit akutem Koronarsyndrom erlangte die peri-interventionelle antithrombotische Therapie in den vergangenen Jahren zunehmend Bedeutung für die Wahl der bevorzugten Reperfusionsstrategie und der adjuvanten medikamentösen Behandlung vor, während und nach perkutanen Koronarinterventionen (PCI).Bei NSTE-ACS und früh-invasiver Therapiestrategie (<48 h) sollte möglichst frühzeitig eine Behandlung mit Azetylsalizylsäure (ASS), Clopidogrel und Heparin (UFH bevorzugt) eingeleitet werden. Direkte Thrombininhibitoren stellen insbesondere bei erhöhter Blutungsneigung oder heparininduzierter Thrombozytopenie eine Alternative zu unfraktioniertes Heparin (UFH) dar.Bei Patienten mit hohem Risiko sollte ,,upstream“ ein Glykoprotein-IIb/IIIa- Inhibitor (Eptifibatid, Tirofiban) eingesetzt werden. Bei STEMI stellt die primäre PCI die Reperfusionstherapie der Wahl dar und sollte durch frühzeitige Gabe von ASS, Clopidogrel, UFH und Glykoprotein-IIb/IIIa-Inhibitoren (Abciximab, Eptifibatid) unterstützt werden. UFH wird dabei gegenüber niedermolekularem Heparin wegen geringerer Blutungsraten und besserer Möglichkeit zur Antagonisierung favorisiert. Eine so genannte facilitated PCI mit Thrombolytika wird wegen höherer Mortalität und Komplikationsraten nicht empfohlen.

Ximelagatran zur Therapie und Sekundärprophylaxe der tiefen Venenthrombose

ZusammenfassungDie Therapie und Rezidivprophylaxe der venösen Thromboembolie mit Heparin/niedermolekularem Heparin und Vitamin- K-Antagonisten wird durch eine Anzahl von Faktoren beeinträchtigt. Orale direkte Thrombininhibitoren (ODTI) weisen ein verbessertes pharmakologisches Prinzip auf und könnten eine Alternative in der Therapie der venösen Thromboembolie darstellen. Das THRIVE(Thrombin Inhibition in Venous thromboembolism)-Programm entwickelte mit mehreren Studien den ODTI Ximelagatran in dieser Indikation, das in der Übersicht dargestellt ist. Die Dosisfindung wurde in der THRIVE-I- und die Anwendbarkeit bei der hämodynamisch stabilen Lungenembolie in der THRIVE-IV-Studie untersucht. Eine randomisierte doppelblinde Studie prüfte Ximelagatran zur Therapie der proximalen Venenthrombose über 6 Monate im Vergleich zu Enoxaparin/Warfarin (THRIVE treatment). Die doppelblinde THRIVE-III-Studie verglich Ximelagatran mit Plazebo über 18 Monate nach initialer 6-monatiger konventioneller Antikoagulation der Beinvenenthrombose (BVT). 2 × 36 mg Ximelagatran ist der konventionellen 6-monatigen Rezidivprophylaxe der frischen BVT in Wirksamkeit und Verträglichkeit nicht unterlegen. 2 × 24 mg Ximelagatran reduziert über weitere 18 Monate die Thromboembolierezidive im Vergleich zu Plazebo ohne Zunahme von Blutungskomplikationen. Ein symptomloser, reversibler Anstieg der Alaninaminotransferase tritt bei etwa 6% bis 9,6% der Patienten nach 2 bis 4 Monaten auf.

Ecarin Chromogenic Assay

ZusammenfassungDer ECA (ecarin chromogenic assay) wurde zur quantitativen Bestimmung von direkten Thrombininhibitoren entwickelt. Er ist eine Weiterentwicklung der ECT (ecarin clotting time) und basiert wie diese auf der Prothrombinaktivierung durch Ecarin, einem Schlangengiftenzym aus Echis carinatus. Durch die entstehenden Aktivierungsprodukte Meizothrombin und Meizothrombin-Des-Fragment 1 wird im ECA ein chromogenes Substrat gespalten, während im Gerinnungsassay ECT plasmatisches Fibrinogen zu Fibrin umgesetzt wird.Die Aktivität von Meizothrombin und Meizothrombin-Des-Fragment 1 wird konzentrationsabhängig durch direkte Thrombininhibitoren gehemmt. Der ECA kann als ECA-H zur quantitativen Hirudinbestimmung und als ECA-T zur Bestimmung von synthetischen Thrombinhemmstoffen eingesetzt werden. Am Beispiel von Hirudin, Argatroban und Melagatran erwies sich der ECA als äußerst präzise und sensitive Methode, die die Vorteile der ECT mit denen chromogener Tests verbindet. Im Vergleich zu aPTT und ECT weist der ECA sehr geringe interindividuelle Schwankungen auf. Er wird weder von der Prothrombin-noch von der Fibrinogenkonzentration im Plasma beeinflusst.

Praxis der oralen Antikoagulation: Rationale, Realität und Zukunftsperspektiven

ZusammenfassungKumarinderivate sind sekundäre Pflanzenstoffe und hemmen in der Leber über einen Vitamin-K-Antagonismus die Synthese der plasmatischen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X. Im deutschsprachigen Raum wird vor allem Phenprocoumon eingesetzt, das eine Halbwertszeit von 6 Tagen besitzt und erst nach 6-9 Tagen voll wirksam ist. Die häufigste neurologische Indikation besteht in der Sekundärprophylaxe zerebrovaskulärer Ereignisse bei kardialer Emboliequelle. Für diese Indikation ist eine Risikoreduktion für ein Schlaganfallrezidiv von ca. 70% und für vorzeitigen Tod von ca. 30% belegt. Weitere Indikationen können in der Primärprävention bei Vorhofflimmern – wenn zusätzlich andere strukturelle Herzbefunde vorliegen –, in extra-und intrakraniellen Gefäßstenosen, vorübergehend nach Dissektionen und Hirnvenenthrombosen, im hohen therapeutischen Bereich beim Antiphospholipidsyndrom und mitunter lebenslang bei genetisch determinierten Thrombophilien bestehen. Bei diesen Indikationen ist die Effizienz jedoch nicht durch Studien ausreichend belegt. Trotz der in randomisierten Studien nachgewiesenen Effektivität der oralen Antikoagulation wird diese Therapie im klinischen Alltag zu wenig, und zwar nur bei 40-50% der geeigneten Patienten, eingesetzt. Darüber hinaus finden sich in klinischen Beobachtungsstudien eine hohe Rate von Therapieabbrechern und häufig außerhalb des Therapiekorridors liegende Gerinnungsanalysen. Das Blutungsrisiko ist unter Nicht-Studienbedingungen allerdings nicht erhöht. Verbesserungen bei der Therapie mit oraler Antikoagulation könnten im Umstieg auf Warfarin, das eine günstigere Pharmakokinetik aufweist, in der Einführung einer Antikoagulanzienfachkraft, die im niedergelassenen Bereich die Therapiedurchführung unterstützt, oder im INR-Selbstmanagement bestehen. Die neuen Antithrombotika (Faktor-Xa-Inhibitoren wie Fondaparinux und direkte Thrombininhibitoren wie Ximelagatran) könnten in Zukunft die Antikoagulation wesentlich vereinfachen.

Rationale für einen oralen direkten Thrombininhibitor aus pharmakologischer Sicht

ZusammenfassungDirekte Thrombininhibitoren stehen im Fokus für angeborene oder erworbene Thrombophilie-Indikationen. Neben der Thromboseprophylaxe bei Operationen sind lebensbedrohliche kardiale Erkrankungen und der Schlaganfall von besonderem Interesse für diese neue Arzneimittelklasse. Die Langzeitprophylaxe bei angeborener oder erworbener Thrombophilie mit Hilfe der einzigen zurzeit verfügbaren Substanzklasse, der oral wirksamen Dicoumarolderivate, ist zeit- und kostenintensiv sowie mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen behaftet. Gegen das aktive Zentrum gerichtete Inhibitoren blockieren die zur hydrolytischen Spaltung erforderliche katalytische Triade im Thrombinmolekül mit Ki-Werten im nano- oder picomolaren Bereich. Für die Akuttherapie und kurzfristige Prophylaxe sollte die parenterale Applikation erfolgen, da diese Substanzen in der Leber metabolisiert und/oder durch die Nieren mit einer Eliminationshalbwertzeit von 0,3-2 Stunden eliminiert werden. Für die Langzeitprophylaxe sind oral resorbierbare Derivate dieser direkten Thrombininhibitoren mit Resorptionsraten von 10-30% verfügbar, die im Blut in die Muttersubstanz umgewandelt werden. Der therapeutische Bereich ist relativ groß, sodass eine orale Langzeitprophylaxe mit einer Standarddosis ohne Monitoring möglich sein kann. Der erste Vertreter dieser neuen Arzneimittelklasse, das Ximelagatran, eine oral resorbierbare Variante des Melagatrans, befindet sich derzeit in Phase-III-Prüfungen für verschiedene Indikationen. Mit einer oralen Gabe von zwei Teildosen pro Tag kann eine gute Compliance erwartet werden.