Angeborene autoinflammatorische Störungen der cGAS-STING- und OASRNase-L-vermittelten Nukleinsäure-Immunität

Typ-I-Interferonopathien sind autoinflammatorische Störungen der angeborenen Nukleinsäure-Immunität, die zusätzlich zu Epitop-spezifischer Autoimmunität prädispositionieren. In der Immunbiologie ist die Nukleinsäure-Immunität vermittelt durch die cGAS-STING- und OAS-RNase-L-Signalwege weitgehend verstanden. In der translationellen und klinischen Immunologie zeigen angeborene Störungen dieser Signalwege deren physiologische Relevanz an der Schnittstelle zwischen Selbst- und Fremd-Nukleinsäure-Erkennung und führen zu einem neuen Verständnis von seit Langem bekannten Krankheitsbildern. Dieser Übersichtsartikel fasst aktuelle pathophysiologische Konzepte und deren klinische Implikationen zur unkontrollierten cGAS- und OAS1-Aktivierung durch biallelische LSM11 und RNU7-1-loss-of-function-, monoallelische ATAD3A dominant-negative und monoallelische OAS1-gain-of-function-Varianten zusammen. Eine murine monoallelische dominante Oas2-Variante wird als Modell für eine mögliche Organ-spezifische humane Typ-I-Interferonopathie diskutiert.

Grundlagen und aktueller Stand des Neugeborenen-Screenings auf angeborene Störungen des Stoffwechsels, des Hormon- und Immunsystems in Deutschland

Zusammenfassung Seit der Einführung des flächendeckenden Neugeborenen-Screenings auf Phenylketonurie Ende der 60er Jahre in Deutschland, ist die Anzahl der Zielerkrankungen im sogenannten erweiterten Neugeborenen-Screening (ENS) stetig gestiegen. Aufgrund neuer diagnostischer Möglichkeiten, sowie neuer therapeutischer Ansätze bei schweren, seltenen Erkrankungen z. B. des Stoffwechsels, wird die Anzahl der Zielkrankheiten absehbar weiter steigen. Diese werden, unter Berücksichtigung der im vorliegenden Beitrag beschriebenen Grundvoraussetzungen, entweder Teil des erweiterten Neugeborenen-Screenings oder als eigenständiges Screening Teil der Sekundärprävention in Deutschland sein. Dieser Beitrag soll einen Überblick über Grundlagen des etablierten Neugeborenen-Screenings liefern sowie Einblicke in die Voraussetzungen für die Einführung neuer Zielerkrankungen in das Neugeborenen-Screening in Deutschland ermöglichen.

Neugeborenen-Screening-Programme

Zusammenfassung In Deutschland wird allen Neugeborenen in den ersten Lebenstagen ein Screening auf angeborene Störungen des Stoffwechsels, des Hormon- und Immunsystems sowie Hörstörungen angeboten. Die Durchführung des Screenings sowie die Aufklärung der Eltern und die Einwilligung sind durch den G-BA in der Kinder-Richtlinie ebenso geregelt wie Untersuchungsmethoden und Befundmitteilung. Das Screening ist sehr effektiv, allerdings fehlt ein Programm zur Sicherstellung hoher Prozessqualität (z.B. Tracking).

Monogene frühmanifeste Osteoporose und Altersosteoporose – ein Kontinuum

ZusammenfassungDas Risiko für atraumatische/osteoporotische Frakturen nimmt ab einem Alter von 55 Jahren zu und wird zu einem großen Teil durch die individuelle Knochenmineraldichte und -struktur bestimmt. Durch Modeling während des Wachstums und anschließendes Remodeling passen Osteoblasten und Osteoklasten als Teil der sog. „basic multicellular unit“ das Knochengewebe kontinuierlich an die Erfordernisse an. Angeborene Störungen ihrer Funktion und/oder ihres Zusammenspiels durch häufige oder seltene Genvarianten können durch verzögerten Knochenaufbau oder beschleunigten Knochenabbau zu einer pathologisch niedrigen Knochenmineraldichte (BMD) führen. Häufige Varianten in über 500 Genloci erklären zusammen derzeit ca. 20 % der BMD-Varianz und beeinflussen das Risiko der Altersosteoporose. In einem signifikanten Teil der erwachsenen Patienten mit frühmanifester Osteoporose (vor dem 55. Lebensjahr) finden sich hingegen seltene Varianten als monogene Krankheitsursache. Aufgrund der mitunter sehr milden und variablen Manifestation dieser monogenen Krankheiten ist die genetische Diagnostik die zuverlässigste Möglichkeit der molekularen Zuordnung. Die bei der früh- und spätmanifesten Osteoporose involvierten Gene zeigen eine deutliche Überlappung, besonders bei Genen mit Funktion im Wnt-Signalweg. Die Einbeziehung genetischer Varianten in den diagnostischen Prozess erlaubt eine genauere Prognose und möglicherweise auch eine spezifischere Therapie. Auf die Altersosteoporose lässt sich dieser personalisierte Ansatz unter Umständen in einem nächsten Schritt mithilfe polygener Risiko-Scores übertragen.

Hämostaseologie in der Pädiatrie

ZusammenfassungIm Kindesalter werden wie bei Erwachsenen hämorrhagische Diathesen und thrombotische Erkrankungen beobachtet. Die Ursachen sind angeboren oder erworben. Schwerere angeborene Störungen mit Blutungsfolgen manifestieren sich meist im Kleinkindalter, während angeborene thrombophile Störungen meist in Kombination mit zusätzlichen Risikofaktoren das Entstehen von Thrombosen mit Gipfeln im Neugeborenen- und Pubertäts- bzw. Adoleszentenalter begünstigen. Zur Beurteilung von Hämostaseparametern in Verbindung mit klinischem Befund ist die Kenntnis einiger kindlicher Besonderheiten, wie die Altersabhängigkeit der Gerinnungswerte, wichtig. Nur so können adäquate Therapieentscheidungen getroffen werden.