Alpha-synuclein as therapeutic target in Parkinson’s disease

Zusammenfassung 180 Jahre vergingen zwischen James Parkinson’s “An essay on the shaking palsy” und der Entdeckung der zentralen Rolle von alpha-synuclein in der Pathogenese von Parkinson’s disease (PD). Der Identifikation einer PD verursachenden Mutation im alpha-synuclein Gen folgte rasch der Nachweis des Proteins in Lewy Körperchen, den charakteristischen Proteineinschlüssen im Gehirn der Patienten. Trotz vieler ungeklärter Fragen, Forschungsergebnisse zur Entstehung, Ausbreitung und Neurotoxizität der alpha-synuclein Pathologie geben Hoffnung auf die Entwicklung einer Krankheits-modifizierenden Therapie, über die Dopaminersatztherapie hinaus. Die Hypothese, dass alpha-synuclein Pathologie sich ähnlich wie ein Prion ausbreitet, wird kontrovers diskutiert, und initiierte viele interessante neue Forschungsansätze und therapeutische Zielstrukturen. Dieser Übersichtsartikel fasst die Evidenz für eine zentrale Rolle von alpha-synuclein in der Pathogenese der PD zusammen, gefolgt von einer Diskussion neuer Therapiestrategien.

Bedeutung der ERBB-Rezeptorfamilie beim Urothelkarzinom der Harnblase: mRNA-Expression und prognostische Relevanz

Zusammenfassung Hintergrund Es sind widersprüchliche Ergebnisse zur (Über)-Expression der Epidermalen Wachstumsfaktoren (ERBB1 – 4) Rezeptoren beim Urothelkarzinom der Harnblase (UCB) beschrieben. EGFR (ERBB1) und HER2 (ERBB2) stellen interessante und bereits bei anderen Entitäten etablierte therapeutische Zielstrukturen dar. Wir untersuchten die Expression von ERBB 1 – 4 auf mRNA-Ebene. Material und Methoden 94 Patienten (w = 22; m = 72; medianes Alter: 66,5 (39 – 88) wurden retrospektiv analysiert. In Zystektomiepräparaten wurde die Expression der ERBB-Familie (ERBB1 – 4) auf RNA-Ebene nach Extraktion aus Formalin-fixiertem und Paraffin-eingebettetem Gewebe bestimmt. Die Genexpression wurde mittels Partitionstest, univariable und multivariable Regressionsanalysen in Assoziation mit histopathologischen Parametern, dem rezidivfreien (RFS) und krebsspezifischen Überleben (CSS) untersucht. Das mediane Follow up betrug 28,2 Monate (0,6 – 139). Ergebnisse Unter Verwendung des für das CSS etablierten Cut off Levels wurde eine Überexpression bei 18 % (ERBB3), 39 % (EGFR), 34 % (HER2, ERBB2), und 30 % (ERBB4) der Patienten beobachtet. In der univariablen Analyse zeigten eine hohe HER2 – (ERBB2-) Expression (p = 0,014), ein höheres pT-Stadium (p = 0,012), ein positiver pN-Status (p = 0,0002) und eine hohe ERBB4-Expression (p = 0,012) eine signifikante Assoziation mit dem RFS. Eine niedrige HER2 – (ERBB2-) Expression (p = 0,042) und ein pN0-Status (p = 0,0003) waren signifikant mit einem längeren CSS assoziiert. Ein positiver pN-Status (p = 0,0011) und eine hohe ERBB4-Expression (p = 0,0073) waren unabhängige Prognosefaktoren für ein reduziertes RFS. Ein positiver pN-Status (p = 0,0016) war ein unabhängiger Prognosefaktor für ein reduziertes CSS. Schlussfolgerungen Eine hohe HER2-Expression ist mit einem reduzierten krankheitsspezifischen Überleben bei Patienten mit UCB nach radikaler Zystektomie assoziiert, zeigte jedoch keinen unabhängigen Prognosewert. Weitere Studien müssen klären, welche Patienten von einer zielgerichteten Therapie gegen HER2 (ERBB2) profitieren könnten.

Knochenmetastasen

ZusammenfassungKnochenmetastasen sind ein klinisch relevantes Problem und ihre Inzidenz nimmt zu. Die Fähigkeit von Tumorzellen, in den Knochen zu metastasieren, erfordert zellbiologische Veränderungen, die zur Migration und zur aktiven Überwindung von Barrieren wie Basalmembranen und Extrazellulärmatrix befähigen. Das „Homing” im Knochen findet dann statt, wenn Tumorzellen dort anheften und gut überleben können. Die Interaktion der beteiligten Zelltypen bewirkt eine Änderung des Phänotyps in allen Partnern einer solchen „malignen Konversation”. Die resultierende Signatur ist oft permanent und führt auf der einen Seite zu einer Suszeptibilität des Stromas für die Metastasierung und auf der anderen Seite zu einer starken Veränderung der Tumorbiologie, die sich vom Primärtumor wesentlich unterscheidet. In einem klassischen Circulus vitiosus können Tumorzellen direkt und indirekt Osteoklasten stimulieren und Osteolysen verursachen. Auf die Osteoblastenfunktion können sie zweierlei Auswirkungen haben. Sie können die Mineralisierung stark stimulieren und damit osteoblastische Metastasen verursachen, sie können aber auch starke Hemmstoffe der Knochenregeneration ausschütten, die eine Osteoplegie hervorrufen, ein völliges Lahm legen der Knochenregeneration. Die Kombination aus Osteolyse und Osteoplegie führt klinisch zu einer besonders schwerwiegenden Situation des Knochenverlusts mit pathologischen Frakturen. Die geschützten Stammzellnischen des Knochenmarks sind auch für Tumorzellen eine gute Möglichkeit zum Überleben. Tumorzellen können sich diese Nischen selbst induzieren. Sie können sich dabei in Richtung Tumorstammzelle verändern und können später zum Ausgangspunkt von Tumorrezidiven werden. Es ist daher für die Zukunft sinnvoll, den Knochen und das Knochenmark als therapeutische Zielstrukturen in onkologische Therapiekonzepte einzubeziehen.

Gegenwart und Zukunft der molekularen Therapie – vom Genom zum Antigenom

ZusammenfassungGenchips erlauben die Analyse des mehr oder weniger kompletten Genexpressionsprofils von Tumorzellen und normalen Geweben in einem einzigen Experiment. Drei Hauptmotive rufen unser Interesse an der Genchipanalyse wach: (i) Die Genchiptechnologie bietet eine neue diagnostische Zusatzuntersuchung. (ii) Wir erhoffen uns, mehr über die Biologie der Tumorzelle zu erfahren. (iii) Wir hoffen mit Hilfe dieser Technologie neue therapeutische Zielstrukturen zu finden. Ein Hauptziel dieser Studien ist die Identifikation geeigneter Antigene für immunologische Therapieansätze.