EZH2 depletion potentiates MYC degradation inhibiting neuroblastoma and small cell carcinoma tumor formation

Efforts to therapeutically target EZH2 have generally focused on inhibition of its methyltransferase activity, although it remains less clear whether this is the central mechanism whereby EZH2 promotes cancer. In the current study, we show that EZH2 directly interacts with both MYC family oncoproteins, MYC and MYCN, and promotes their stabilization in a methyltransferase-independent manner. By competing against the SCFFBW7 ubiquitin ligase to bind MYC and MYCN, EZH2 counteracts FBW7-mediated MYC(N) polyubiquitination and proteasomal degradation. Depletion, but not enzymatic inhibition, of EZH2 induces robust MYC(N) degradation and inhibits tumor cell growth in MYC(N) driven neuroblastoma and small cell lung carcinoma. Here, we demonstrate the MYC family proteins as global EZH2 oncogenic effectors and EZH2 pharmacologic degraders as potential MYC(N) targeted cancer therapeutics, pointing out that MYC(N) driven cancers may develop inherent resistance to the canonical EZH2 enzymatic inhibitors currently in clinical development.

Carcinoma indiferenciado metastático em bovino leiteiro: relato de caso

O carcinoma, tumor maligno, pode conter arranjos celulares em ninhos, cordões e/ou ilhas de células epiteliais, sendo invasivo, com elevado potencial metastático. As neoplasias podem ser oriundas de alterações genéticas hereditárias ou até mesmo de causas químicas, físicas (radiação) ou infecciosas, e se farão presentes em todas as células do organismo. Sendo geralmente diagnosticadas no post mortem, o aparecimento de tumores em bovinos não é considerado um achado corriqueiro, pois acredita-se que a maioria deles não atinge uma idade suficiente para predispor ao desenvolvimento de neoplasias. O objetivo do trabalho foi relatar um achado de necropsia em uma vaca da raça Holandesa preta e branca, com 7 anos de idade e 200 dias de lactação. Foi realizada a anamnese do animal na propriedade rural e após relatos do produtor procedeu-se avaliação clínica, realizando-se a palpação retal, que com prognóstico desfavorável, definiu-se a eutanásia do animal. Foi realizada necropsia e foram coletados fragmentos da glândula mamária, linfonodos mesentéricos, ilíacos e dos rins. O diagnóstico de carcinoma indiferenciado metastático foi confirmado através de exame macroscópico e microscópico. Estas neoplasias são uma das principais causas de descarte precoce de bovinos.