In silico studies on potential TNKS inhibitors: a combination of pharmacophore and 3D-QSAR modelling, virtual screening, molecular docking and molecular dynamics

Malarial parasites have been reported for moderate-high resistance towards classical antimalarial agents and henceforth development of newer novel chemical entities targeting multiple targets rather than targeting single target will be a highly promising strategy in antimalarial drug discovery. Herein, we carried out molecular modeling studies on 2,4-disubstituted imidazopyridines as anti-hemozoin formation inhibitors by using Schrödinger’s molecular modeling package (2020_4). We have developed statistically robust atom-based 3D-QSAR model (training set, [Formula: see text]; test set, [Formula: see text]; [Formula: see text] [Formula: see text]; root-mean-square error, [Formula: see text]; standard deviation, [Formula: see text]). Our molecular docking, in-silico ADMET analysis showed that dataset molecule 37, has highly promising results. Our ligand-based virtual screening resulted in top five ZINC hits, among them ZINC73737443 hit was observed with lesser energy gap, i.e. 7.85[Formula: see text]eV, higher softness value (0.127[Formula: see text]eV), and comparatively good docking score of [Formula: see text]10.2[Formula: see text]kcal/mol. Our in-silico analysis for a proposed hit, ZINC73737443 showed that this molecule has good ADMET, in-silico nonames toxic as well as noncarcinogenic profile. We believe that further experimental as well as the in-vitro investigation will throw more lights on the identification of ZINC73737443 as a potential antimalarial agent.

Download Full-text

Υπολογιστικά εργαλεία για την αναζήτηση νέων βιοδραστικών ενώσεων σε επιλεγμένους πρωτεϊνικούς στόχους

10.12681/eadd/40331 ◽

2017 ◽

Author(s):

Ευτυχία Κρίτση

Keyword(s):

Molecular Dynamics ◽

Molecular Docking ◽

Virtual Screening ◽

Molecular Dynamics Simulations ◽

In Silico ◽

Pharmacophore Modeling ◽

Lead Optimization ◽

Dynamics Simulations ◽

Hiv 1

Στην παρούσα διατριβή πραγματοποιήθηκε εκτενής μελέτη για την αναζήτηση πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων (hits) από χημικές βιβλιοθήκες για τρείς βιολογικούς στόχους, μέσω της εφαρμογής εμπορικά διαθέσιμων in silico τεχνικών και μεθοδολογιών.Οι στόχοι που επιλέχθηκαν ανήκουν σε διαφορετικές κατηγορίες πρωτεϊνών με μεγάλο φαρμακευτικό ενδιαφέρον, που όμως παρουσιάζουν διαφορετικό επίπεδο ωριμότητας όσον αφορά την εφαρμογή υπολογιστικών εργαλείωνγια την ανακάλυψη νέων φαρμακευτικών ενώσεων. Συγκεριμένα, οι στόχοι που μελετήθηκαν είναι οι ακόλουθοι:•το ένζυμο της 14-α διμεθυλάσης της λανοστερόλης (CYP51) για την αναζήτηση νέων πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων με αντιμικροβιακές ιδιότητες,•το ένζυμο της HIV τύπου 1 πρωτεάσης (HIV-1 PR) για την αναζήτηση νέων πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων με αντι-HIV δράση,•ο διαμεμβρανικός υποδοχέας της Αγγειοτασίνης ΙΙ (ΑΤ1) για την αναζήτηση νέων πρόδρομων βιοδραστικών με αντιυπερτασική δράσηΟι κυριότερες τεχνικές που χρησιμοποιήθηκαν για την αναζήτηση πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων περιλαμβάνουν την Εικονική Σάρωση (Virtual Screening) με χρήση Φαρμακοφόρων Μοντέλων (Pharmacophore modeling), τη Μοριακή Πρόσδεση (Molecular Docking), την πρόβλεψη μοριακών ιδιοτήτων καθώς και Προσομοιώσεις Μοριακής Δυναμικής (Molecular Dynamics Simulations). Η στρατηγική που ακολουθήθηκε διαφέρει σημαντικά ανά στόχο όσον αφορά τη μεθοδολογική προσέγγιση και την επιλογή των υπολογιστικών εργαλείων-αλγορίθμων, δίνοντας έμφαση στη συμπληρωματικότητα των αποτελεσμάτων τους. Για την ανάδειξη των πρόδρομων βιοδραστικών ενώσεων, πραγματοποιήθηκαν in vitro βιολογικές δοκιμές των ενώσεων που προτάθηκαν μέσω των υπολογιστικών τεχνικών. Οι ενώσεις που επιλέχθηκαν παρουσίασαν ανασταλτική δράση (ή συγγένεια πρόσδεσης) σε ικανοποιητικό εύρος τιμών 102 nM–μΜ για να χαρακτηριστούν πρόδρομες βιοδραστικές. Μείζονος σημασίας είναι και το γεγονός ότι οι δομικοί σκελετοί των προτεινόμενων ενώσεων για κάθε στόχο, είναι διαφορετικοί τόσο μεταξύ τους όσο και συγκρινόμενοι με τα υφιστάμενα φαρμακευτικά μόρια. Ως εκ τούτου, μπορούν να αποτελέσουν κατάλληλα "υποστρώματα" για το επόμενο στάδιο που αφορά τη βελτιστοποίησή τους προς ενώσεις-οδηγούς (hit to lead optimization) και δυνητικά προς νέα φαρμακευτικά προϊόντα.

Download Full-text

In Silico Studies of Tumor Targeted Peptide-Conjugated Natural Products for Targeting Over-Expressed Receptors in Breast Cancer Cells Using Molecular Docking, Molecular Dynamics and MMGBSA Calculations

Applied Sciences ◽

10.3390/app12010515 ◽

2022 ◽

Vol 12 (1) ◽

pp. 515

Author(s):

Lucy R. Hart ◽

Charlotta G. Lebedenko ◽

Saige M. Mitchell ◽

Rachel E. Daso ◽

Ipsita A. Banerjee

Keyword(s):

Molecular Dynamics ◽

Molecular Docking ◽

In Silico ◽

Point Mutations ◽

Binding Energies ◽

Peptide Sequence ◽

Peroxisome Proliferator ◽

Peptide Conjugates ◽

Biological Studies ◽

In Silico Studies

In this work, in silico studies were carried out for the design of diterpene and polyphenol-peptide conjugates to potentially target over-expressed breast tumor cell receptors. Four point mutations were induced into the known tumor-targeting peptide sequence YHWYGYTPQN at positions 1, 2, 8 and 10, resulting in four mutated peptides. Each peptide was separately conjugated with either chlorogenate, carnosate, gallate, or rosmarinate given their known anti-tumor activities, creating dual targeting compounds. Molecular docking studies were conducted with the epidermal growth factor receptor (EGFR), to which the original peptide sequence is known to bind, as well as the estrogen receptor (ERα) and peroxisome proliferator-activated receptor (PPARα) using both Autodock Vina and FireDock. Based on docking results, peptide conjugates and peptides were selected and subjected to molecular dynamics simulations. MMGBSA calculations were used to further probe the binding energies. ADME studies revealed that the compounds were not CYP substrates, though most were Pgp substrates. Additionally, most of the peptides and conjugates showed MDCK permeability. Our results indicated that several of the peptide conjugates enhanced binding interactions with the receptors and resulted in stable receptor-ligand complexes; Furthermore, they may successfully target ERα and PPARα in addition to EGFR and may be further explored for synthesis and biological studies for therapeutic applications.

Download Full-text