Исследованы образцы ДНК 60 пациентов с подозрением на наличие моногенного сахарного диабета (МСД-MODY) путем секвенирования NGS панели 13 генов MODY и 22 гена «неонатального» диабета и синдромальных форм диабета. МСД был подтвержден у 55% (n=33). Из 33 пациентов 27 (81,8%) имели мутации (варианты) в MODY генах. Наиболее часто встречались варианты в гене GCK-31,6% (n=19). Спектр вариантов в гене GCK включал 13 миссенс мутаций, 3 нонсенс, 4 со сдвигом рамки считывания и 1 в промоторной области. Были также выявлены варианты в других генах: HNF1A (n=3), WFS1(n=4), PAX4 (n=1), EIF2AK3 (n=1, гомозигота), GATA6 (n=1), KCNJ11(n=1), ABCC8 (n=1), SLC19A2 (n=2), BLK (n=2). Из 38 детектированных вариантов 15 оказались новыми. Высокая выявляемость может быть связана как с особенностями нашей группы, так и с использованным биоинформатическим подходом. Молекулярно-генетическая верификация диагноза при помощи NGS секвенирования позволяет повысить эффективность диагностики, прогнозировать течение заболевания и вносить коррективы в лечение СД.
The present study included 60 unrelated Russian children with non-type 1 diabetes mellitus diagnosed before the age of 18 years. Genetic variants were analyzed using whole-exome sequencing (WES) in a panel of 35 genes causative of maturity onset diabetes of the young (MODY) and transient or permanent neonatal diabetes. Verification of the WES results was performed using PCR-direct sequencing. A total of 38 genetic variants were identified in 33 out of 60 patients (55%). The majority of patients (27/33, 81.8%) had variants in MODY-related genes: GCK (n=19), HNF1A (n=2), PAX4 (n=1), ABCC8 (n=1), KCNJ11 (n=1), GCK+HNF1A (n=1), GCK+BLK (n=1) and GCK+BLK+WFS1 (n=1). A total of 6 patients (6/33, 18.2%) had variants in MODY-unrelated genes: GATA6 (n=1), WFS1 (n=3), EIF2AK3 (n=1) and SLC19A2 (n=1). A total of 15 out of 38 variants were novel, including GCK, HNF1A, BLK, WFS1, EIF2AK3 and SLC19A2. To summarize, the present study demonstrates a high frequency and a wide spectrum of genetic variants causative of monogenic diabetes in Russian children with non-type 1 diabetes mellitus. The spectrum includes previously known and novel variants in MODY-related and unrelated genes, with multiple variants in a number of patients. The prevalence of GCK variants indicates that diagnostics of monogenic diabetes in Russian children may begin with testing for MODY2. However, the remaining variants are present at low frequencies in 9 different genes, altogether amounting to ~50% of the cases and highlighting the efficiency of using WES in non-GCK-MODY cases.
Association of genetic variants in the promoter region of genes encoding p22phox (CYBA) and glutamate cysteine ligase catalytic subunit (GCLC) and renal disease in patients with type 1 diabetes mellitus