Общим патогенетическим звеном сахарного диабета 2 типа (СД2) и ишемической болезни сердца (ИБС) является окислительный стресс, развивающийся в результате дисбаланса продукции активных форм кислорода (АФК) и их обезвреживания системой антиоксидантной защиты. Нейтрофильный цитозольный фактор 4 (NCF4) непосредственно вовлечен в синтез супероксид-аниона в составе НАДФН-оксидазы. Целью настоящего исследования стало изучение ассоциаций восьми однонуклеотидных полиморфизмов гена NCF4 rs5995355 (A>G), rs5995357 (T>A), rs1883112 (G>A), rs4821544 (G>A), rs760519 (T>C), rs729749 (C>T), rs2075938 (G>A) и rs2075939 (C>T) с предрасположенностью к СД2, а также с риском развития ИБС у пациентов с СД2. В исследование включено 1579 пациентов с СД2 (у 448 из которых была также диагностирована ИБС) и 1627 условно здоровых добровольцев. Генотипирование выполнено методом MALDI-TOF масс-спектрометрии на платформе MassArray Analyzer 4. Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью онлайн программы SNPStats. Частоты аллелей и генотипов изучаемых SNPs у больных СД2 не отличались от таковых в группе контроля (р>0,05). Установлены ассоциации генотипов rs4821544-C/С (OR 1,71, 95CI 1,12-2,59, р=0,013) и rs5995357-А/А (OR 3,74, 95CI 1,14-12,31, р=0,026) с предрасположенностью к ИБС у больных СД2 женщин. Несмотря на отсутствие ассоциаций изучаемых SNPs гена NCF4 с ИБС у мужчин, именно у представителей мужского пола выявлены ассоциации гаплотипической структуры NCF4 (р=0,0064), а также гаплотипов Н2 (OR 1,79, 95CI 1,16-2,76, р=0,0085) и Н3 (OR 1,77, 95CI 1,06-2,97, р=0,03) с повышенным риском развития ИБС при СД2. Кроме того, выявлены не зависящие от пола ассоциации генотипа rs4821544-С/С с повышенным уровнем гликированного гемоглобина HbA1c (р=0,032) и окисленного глутатиона плазмы крови (p=0.049) у пациентов с ИБС и СД2. В этой же категории больных носительство гаплотипов Н4 rs5995355G-rs5995357A-rs1883112G-rs4821544C-rs760519T-rs729749C-rs2075938G-rs2075939C и Н10 rs5995355A-rs5995357T-rs1883112G-rs4821544C-rs760519T-rs729749C-rs2075938A-rs2075939C гена NCF4 ассоциировалось с повышением содержания HbA1c на 8,67% (р=0,011) и 6,27% (р=0,038), соответственно. Полученные данные свидетельствуют о значимом вкладе полиморфизма гена NCF4 в патогенез ИБС у пациентов с СД2 и создают научный задел для разработки таргетной терапии и профилактики этой патологии.
A common pathogenic link in type 2 diabetes mellitus (T2D) and coronary artery disease (CAD) is oxidative stress, which develops as a result of an imbalance in the production of reactive oxygen species (ROS) and their neutralization by the antioxidant defense system. Neutrophilic cytosolic factor 4 (NCF4) is directly involved in the synthesis of superoxide anion as part of NADPH oxidase. In this regard, the purpose of this study was to investigate the associations of eight single nucleotide polymorphisms of the NCF4 gene rs5995355 (A>G), rs5995357 (T>A), rs1883112 (G>A), rs4821544 (G>A), rs760519 (T>C), rs729749 (C>T), rs2075938 (G>A), rs2075939 (C>T) with a predisposition to T2D, as well as the risk of developing CAD in patients with T2D. The study included 1579 patients with T2D (448 of them were also diagnosed with CAD) and 1627 relatively healthy volunteers. Genotyping was performed using MALDI-TOF mass spectrometry on the MassArray Analyzer 4 platform. Statistical processing of the obtained data was carried out using the SNPStats online program. The allele and genotype frequencies of the studied SNPs in T2D patients did not differ from those in the control group (p>0.05). Associations of genotypes rs4821544-C/C (OR 1.71, 95CI 1.12-2.59, p=0.013) and rs5995357-A/A (OR 3.74, 95CI 1.14-12.31, p=0.026) with a predisposition to CAD in diabetic females were established. Despite the absence of associations of the studied SNPs NCF4 with CAD in males, associations of the haplotype structure of NCF4 (p=0.0064), as well as the haplotypes H2 (OR 1.79, 95CI 1.16-2.76, p=0.0085) and H3 (OR 1.77, 95CI 1.06-2.97, p=0.03) with an increased risk of CAD were observed exclusively in diabetic males. In addition, a sex-independent relationship of the rs4821544-C/C genotype with an increased level of glycated hemoglobin (p=0.032) and oxidized glutathione (p=0.049) was revealed in patients with CAD and T2D. In the same category of patients haplotypes H4 rs5995355G-rs5995357A-rs1883112G-rs4821544C-rs760519T-rs729749C-rs2075938G-rs2075939C and H10 rs5995355A-rs5995357T-rs1883112G-rs4821544C-rs760519T-rs729749C-rs2075938A-rs2075939C of NCF4 gene were associated with an increase in the content of HbA1c 8.67 % (p=0.011) and 6.27% (p=0.038), respectively. The data obtained indicate a significant contribution of the NCF4 gene polymorphism to the pathogenesis of CAD in patients with T2D and create a scientific basis for the development of targeted therapy and prevention of this pathology.
Glycated hemoglobin level is significantly associated with the severity of coronary artery disease in non-diabetic adults
