Estudo do uso de códons nos vírus da Dengue, Zika e Chikungunya com foco em terapia por inibição seletiva de tRNAs contra arboviroses

O vírus da dengue (DENV), o vírus da Zika (ZIKV) e o vírus da chikungunya (CHIKV) são espécies que apresentam relevância clínica para a saúde pública. Porém, ainda não existe um tratamento específico ou vacina disponível para esses arbovírus. Nesse contexto, é fundamental encontrar novos alvos terapêuticos que possam auxiliar estratégias e tratamentos mais eficientes. A metodologia de codon usage tem demonstrado bons resultados para encontrar alvos para terapias que visam inibidores de tradução. Este estudo buscou analisar o uso de códons e o equilíbrio entre a abundância relativa dos RNAs transportadores (tRNAs) para encontrar alvos terapêuticos que irão estimular novas alternativas de tratamento para infecções causadas pelos DENV, ZIKV e CHIKV. Para tanto, foi replicada uma estratégia computacional, assumindo uma terapia hipotética de inibição seletiva de tRNA (Selective Transport RNA Inhibition Therapy - STRIT), onde foi estabelecido um índice de potencial terapêutico (T-score) para encontrar potenciais espécies de tRNA que poderiam ser inibidas seletivamente para atenuar a replicação viral na célula hospedeira. Foram identificados os cinco códons com maior frequência relativa vírus/hospedeiro (mais relevantes para o vírus) nas seis espécies de arbovírus, notando que todos terminam com purinas A ou G. Os códons GGA (Glicina), AGA (Arginina) e ATA (Isoleucina) são relevantes em todos os flavivirus (ZIKV, DENV-1, DENV-2, DENV-3, DENV-4), mas não no alphavirus CHIKV, onde os códons ACG (Treonina) e CCG (Prolina) são os mais relevantes. Posteriormente, selecionando os cinco códons com maiores T-score nas seis espécies virais (30 códons em total) encontramos apenas 11 códons diferentes, todos terminados com A ou G. Agrupados segundo o nucleotídeo na primeira posição do códon estes 11 códons são: (AGA, ACA, ATA, ACG), (GGA, GCA, GTA, GCG), (CTA, CCG) e (TGG). No agrupamento, notamos outro fato intrigante: que 10 dos 11 códons mais bem ranqueados por T-score, terminam com GA, CA, TA ou CG. Nosso método identificou as espécies de tRNA (através da identificação do códon cognato com maior T-score), cuja inibição funcional por qualquer método específico a anticódon, poderia ter potenciais efeitos terapêuticos em células infectadas pelo vírus da Dengue, Zika e Chikungunya causando a inibição da tradução das proteínas do vírus sem ter um efeito deletério na sobrevivência das células hospedeiras durante o período da infeção. A predominância absoluta dos nucleotídeos A e G na terceira posição dos 11 códons com maior T-score, que por sua vez indica uma preferência dos arbovírus por 11 espécies de tRNA com C ou T na primeira posição do anticódon, abre um novo espaço de pesquisa na interação vírus-hospedeiro.