Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha (PPARα) in Non-Somatotroph Pituitary Tumours and the Effects of PPARα Agonists on MMQ Cells

2018 ◽  
Vol 50 (08) ◽  
pp. 640-647 ◽  
Author(s):  
Michela Polidoro ◽  
Sandra Rotondi ◽  
Roberta Morace ◽  
Liliya Rostomyan ◽  
Alessandro Colapietro ◽  
...  
Keyword(s):  
Tumour Volume ◽  
Cell Number ◽  
Peroxisome Proliferator ◽  
Peroxisome Proliferator Activated Receptor ◽  
Interacting Protein ◽  
Receptor Alpha ◽  
Aryl Hydrocarbon ◽  
High Concentrations ◽  
The Relationship

AbstractPeroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) has been involved in the regulation of somatotroph tumour cells and may be targeted by different drugs, some of them are in current clinical use. The aim of this study was to investigate the expression of PPARα in additional phenotypes of pituitary adenomas (PA), the relationship between PPARα and its potential molecular partner aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP) in these tumours, and the effects of PPARα agonists on lactotroph cells. Seventy-five human PA – 57 non-functioning (NFPA) and 18 prolactinomas (PRL-PA) – were characterised for PPARα and AIP expression by real time RT-PCR and/or immunohistochemistry (IHC), and the effects of fenofibrate and WY 14 643 on MMQ cells were studied in vitro. PPARα was expressed in a majority of PA. PPARα immunostaining was observed in 93.7% PRL-PA vs. 60.6% NFPA (p=0.016), the opposite being found for AIP (83.3% in NFPA vs. 43.7% in PRL-PA, p=0.003). PPARα expression was unrelated to gonadotroph differentiation in NFPA, but positively correlated with tumour volume in PRL-PA. Both drugs significantly reduced MMQ cell growth at high concentrations (100–200 μM). At the same time, despite modest stimulating effects on PRL secretion were observed, these were overcome by the reduction in cell number. In conclusion, PPARα is commonly expressed by PRL-PA and NFPA, regardless of AIP, and may represent a new target of PPARα agonists.

The Pro-Differentiation Effect of Doxycycline on Human SZ95 Sebocytes

Dermatology ◽  
2020 ◽  
pp. 1-5
Author(s):  
Christos C. Zouboulis ◽  
Síona Ní Raghallaigh ◽  
Gerd Schmitz ◽  
Frank C. Powell
Keyword(s):  
Lipid Content ◽  
Acne Vulgaris ◽  
Cell Number ◽  
Peroxisome Proliferator ◽  
Mrna Levels ◽  
Sebaceous Glands ◽  
Peroxisome Proliferator Activated Receptor ◽  
New Findings

Background: Despite their widespread clinical use in both acne vulgaris and rosacea, the effects of tetracyclines on sebocytes have not been investigated until now. Sebaceous glands are central to the pathogenesis of acne and may be important in the development of rosacea. Objective: The aim of this study was to assess the effects of doxycycline on the immortalized SZ95 sebaceous gland cell line as a model for understanding possible effectiveness on the sebaceous glands in vivo. Methods: The effects of doxycycline on SZ95 sebocyte numbers, viability, and lipid content as well as its effects on the mRNA levels of peroxisome proliferator-activated receptors α and γ, in comparison to the peroxisome proliferator-activated receptor γ agonist troglitazone, were investigated. Results: Doxycycline reduced the cell number and increased the lipid content of SZ95 sebocytes in vitro after 2 days of treatment. These doxycycline effects may be explained by an upregulation of peroxisome proliferator-activated receptor γ mRNA levels at 12 and 24 h, whereas troglitazone already upregulated peroxisome proliferator-activated receptor γ levels after 6 h. Both compounds did not influence peroxisome proliferator-activated receptor α mRNA levels. Conclusion: These new findings illustrate a previously unknown effect of doxycycline on sebocytes, which may be relevant to their modulation of disorders of the pilosebaceous unit, such as acne vulgaris and rosacea.

The serine/threonine phosphatase PPM1B (PP2Cβ) selectively modulates PPARγ activity

2013 ◽  
Vol 451 (1) ◽  
pp. 45-53 ◽  
Author(s):  
Ismayil Tasdelen ◽  
Olivier van Beekum ◽  
Olena Gorbenko ◽  
Veerle Fleskens ◽  
Niels J. F. van den Broek ◽  
...  
Keyword(s):  
Protein Phosphatase ◽  
Transcriptional Activity ◽  
Target Genes ◽  
Cellular Proteins ◽  
Peroxisome Proliferator ◽  
Serine Residue ◽  
Intact Cells ◽  
Peroxisome Proliferator Activated Receptor ◽  
Interacting Protein

Reversible phosphorylation is a widespread molecular mechanism to regulate the function of cellular proteins, including transcription factors. Phosphorylation of the nuclear receptor PPARγ (peroxisome-proliferator-activated receptor γ) at two conserved serine residue (Ser112 and Ser273) results in an altered transcriptional activity of this transcription factor. So far, only a very limited number of cellular enzymatic activities has been described which can dephosphorylate nuclear receptors. In the present study we used immunoprecipitation assays coupled to tandem MS analysis to identify novel PPARγ-regulating proteins. We identified the serine/threonine phosphatase PPM1B [PP (protein phosphatase), Mg2+/Mn2+ dependent, 1B; also known as PP2Cβ] as a novel PPARγ-interacting protein. Endogenous PPM1B protein is localized in the nucleus of mature 3T3-L1 adipocytes where it can bind to PPARγ. Furthermore we show that PPM1B can directly dephosphorylate PPARγ, both in intact cells and in vitro. In addition PPM1B increases PPARγ-mediated transcription via dephosphorylation of Ser112. Finally, we show that knockdown of PPM1B in 3T3-L1 adipocytes blunts the expression of some PPARγ target genes while leaving others unaltered. These findings qualify the phosphatase PPM1B as a novel selective modulator of PPARγ activity.

scholarly journals Η διερεύνηση νέων microRNA που παίζουν ρόλο στην δημιουργία καρκίνου ήπατος μέσα από υψηλής τεχνολογίας ανάλυση

2015 ◽  
Author(s):  
Αλεξάνδρα Δρακάκη
Keyword(s):  
Peroxisome Proliferator ◽  
Peroxisome Proliferator Activated Receptor ◽  
Receptor Alpha ◽  
E Cadherin

Η διερεύνηση νέων MicroRNA που παίζουν ρόλο στην δημιουργία καρκίνου ήπατος μέσα από υψηλής τεχνολογίας ανάλυση. Περίληψη-ιστορικό: Το ηπατοκυταρρικό καρκίνωμα ή ηπάτωμα είναι ο συχνότερος πρωτοπαθής κακοήθης όγκος του οργάνου αυτού (90-95%) και η συχνότερη αναλογικά θανατηφόρος κακοήθης νεοπλασία. Συγκεκριμένα ο καρκίνος του ήπατος είναι η δεύτερη αιτία θανάτου λόγω καρκίνου για τους άντρες και η έκτη αιτία για τις γυναίκες. Αυτές οι στατιστικές αναλύσεις αντικατοπτρίζουν την επιθετικότητα αυτού του όγκου καθώς και την εως τώρα έλλειψη αποτελεσματικών θεραπειών στο συγκεκριμένο πεδίο. Έχουν διεξαχθεί εκατοντάδες κλινικές δοκιμές είτε με συνδυασμό χημικοθεραπευτικών σχημάτων είτε με μικρομοριακούς αναστολείς και πρόσφατα αναστολείς του ανοσοποιητικού συστήματος. Παρ’όλα αυτά το μόνο φάρμακο εγκεκριμένο από τον ΕΟΦ για ανεγχείρητους ή μεταστατικούς όγκους είναι το sorafenib που είναι αναστολέας της τυροσινικής κινάσης.Ο σκοπός μας ήταν να βρούμε γονίδια που παίζουν ρόλο στην δημιουργία του ηπατοκυτταρικού καρκίνου και έτσι κατευθύναμε τον στόχο μας στο να μελετήσουμε και να καταλάβουμε κάποια νέα μικρά γονίδια που δεν μεταφράζονται σε πρωτεΐνες και λέγονται microRNAs.Τα microRNAs έχουν εμπλακεί στην παθογένεια διαφορετικών καρκίνων συμπεριλαμβανομένου αυτού του ήπατος. Συγκεκριμένες microRNA υπογραφές έχουν βρεθεί να είναι απορρυθμισμένες στους ασθενείς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και να συσχετίζονται με την επιβίωση.ΜΕΘΟΔΟΙΣε αυτήν την μελέτη εξετάσαμε το ανθρώπινο microRNA γονιδίωμα. Επίπεδα έκφρασης των microRNA και γονιδίων μετρήθηκαν με ποσοτική πραγματικού χρόνου PCR σε ιστούς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα και φυσιολογικούς ιστούς. Ο αλγόριθμος TargetScan χρησιμοποιήθηκε για να βρεθούν οι άμεσοι στόχοι καθοδικά του microRNA-9. Αποτελέσματα: Μέσα από υψηλής τεχνολογίας ανάλυση του ανθρώπινου microRNA γονιδιώματος βρήκαμε 28 microRNAs που είναι ρυθμιστές και προαγωγείς της επιθετικότητας των ηπατικών κυτταρικών σειρών. MiR-9, miR-21 και miR-224 ήταν οι 3 πρώτοι επαγωγείς της επιθετικότητας και η έκφραση τους ήταν πιο αυξημένη στους ιστούς με καρκίνο από ότι τους φυσιολογικούς. Ο συνδυασμός των κλινικών και μοριακών δεδομένων έδειξε ότι το mir-9 ήταν το πρώτο με κλινική και λειτουργική σπουδαιότητα. Τα επίπεδα του συσχετίζονταν με την σταδιοποίηση των ασθενών με ηπατοκυτταρικό καρκίνο. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η υπερέκφραση του miR-9 in vitro , επάγει στις SNU-449 και HepG2 κυτταρικές σειρές την κυτταρική ανάπτυξη, επιθετικότητα και ικανότητα τους να σχηματίζουν αποικίες σε μαλακό άγαρ. Μέσα από βιοπληροφορική και ανάλυση λουσιφεράσης βρήκαμε ότι η e-cadherin και το peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARA) είναι οι άμεσοι στόχοι καθοδικά του microRNA-9. Αναστολή του PPARA καταστέλλει τα επίπεδα του mRNA της e-cadherin γεγονός που υποδηλώνει ότι το miR-9 ρυθμίζει την έκφραση της e-cadherin άμεσα μέσω σύνδεσης στο 3’UTR του γονιδίου και έμμεσα μέσω PPARA. Επιπρόσθετα η αναστολή της υπερέκφρασης του miR-9 μειώνει την ογκογονικότητα καθώς και την επιθετικότητα του όγκου. Τα επίπεδα έκφρασης του mRNA του PPARA και της e-cadherin ήταν μειωμένα στους ιστούς με ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα σε σχέση με τους φυσιολογικούς και αντιστρόφως ανάλογα με τα επίπεδα του miR-9. Συμπέρασμα: Εν κατακλείδι, αυτή η μελέτη περιγράφει για πρώτη φορά τον σημαντικό ρόλο του μονοπατιού σηματοδότησης miR-9/PPARA/e-cadherin στην δημιουργία καρκίνου του ήπατος. Με βάση αυτήν την εργασία ο επιστημονικός στόχος μας είναι να χρησιμοποιήσουμε μη αναστρέψιμους αναστολείς του miR-9 σε κλινικές δοκιμές πρώτης φάσεως με ελπίδα να χρησιμοποιηθούν ως πιθανή θεραπεία του ηπατοκυταρρικού καρκίνου.

scholarly journals The Contribution of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha to the Relationship Between Toxicokinetics and Toxicodynamics of Trichloroethylene

2015 ◽  
Vol 147 (2) ◽  
pp. 339-349 ◽  
Author(s):  
Hong Sik Yoo ◽  
Joseph A. Cichocki ◽  
Sungkyoon Kim ◽  
Abhishek Venkatratnam ◽  
Yasuhiro Iwata ◽  
...  
Keyword(s):  
Peroxisome Proliferator ◽  
Peroxisome Proliferator Activated Receptor ◽  
Receptor Alpha ◽  
The Relationship

scholarly journals Adipocyte PHLPP2 inhibition prevents obesity-induced fatty liver

2021 ◽  
Vol 12 (1) ◽  
Author(s):  
KyeongJin Kim ◽  
Jin Ku Kang ◽  
Young Hoon Jung ◽  
Sang Bae Lee ◽  
Raffaela Rametta ◽  
...  
Keyword(s):  
Fatty Liver ◽  
Whole Body ◽  
Acid Oxidation ◽  
Chow Diet ◽  
Peroxisome Proliferator ◽  
Obese Mice ◽  
Ph Domain ◽  
Peroxisome Proliferator Activated Receptor

AbstractIncreased adiposity confers risk for systemic insulin resistance and type 2 diabetes (T2D), but mechanisms underlying this pathogenic inter-organ crosstalk are incompletely understood. We find PHLPP2 (PH domain and leucine rich repeat protein phosphatase 2), recently identified as the Akt Ser473 phosphatase, to be increased in adipocytes from obese mice. To identify the functional consequence of increased adipocyte PHLPP2 in obese mice, we generated adipocyte-specific PHLPP2 knockout (A-PHLPP2) mice. A-PHLPP2 mice show normal adiposity and glucose metabolism when fed a normal chow diet, but reduced adiposity and improved whole-body glucose tolerance as compared to Cre- controls with high-fat diet (HFD) feeding. Notably, HFD-fed A-PHLPP2 mice show increased HSL phosphorylation, leading to increased lipolysis in vitro and in vivo. Mobilized adipocyte fatty acids are oxidized, leading to increased peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα)-dependent adiponectin secretion, which in turn increases hepatic fatty acid oxidation to ameliorate obesity-induced fatty liver. Consistently, adipose PHLPP2 expression is negatively correlated with serum adiponectin levels in obese humans. Overall, these data implicate an adipocyte PHLPP2-HSL-PPARα signaling axis to regulate systemic glucose and lipid homeostasis, and suggest that excess adipocyte PHLPP2 explains decreased adiponectin secretion and downstream metabolic consequence in obesity.

scholarly journals The lipid-lowering drug fenofibrate combined with si-HOTAIR can effectively inhibit the proliferation of gliomas

BMC Cancer ◽  
2021 ◽  
Vol 21 (1) ◽  
Author(s):  
Wei Zhu ◽  
Hongyang Zhao ◽  
Fenfen Xu ◽  
Bin Huang ◽  
Xiaojing Dai ◽  
...  
Keyword(s):  
Noncoding Rna ◽  
Glioma Cells ◽  
Lipid Lowering ◽  
Fibric Acid Derivative ◽  
Peroxisome Proliferator ◽  
Glioma Invasion ◽  
Peroxisome Proliferator Activated Receptor ◽  
Lncrna Hotair

Abstract Background Fenofibrate is a fibric acid derivative known to have a lipid-lowering effect. Although fenofibrate-induced peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα) transcription activation has been shown to play an important role in the malignant progression of gliomas, the underlying mechanisms are poorly understood. Methods In this study, we analyzed TCGA database and found that there was a significant negative correlation between the long noncoding RNA (lncRNA) HOTAIR and PPARα. Then, we explored the molecular mechanism by which lncRNA HOTAIR regulates PPARα in cell lines in vitro and in a nude mouse glioma model in vivo and explored the effect of the combined application of HOTAIR knockdown and fenofibrate treatment on glioma invasion. Results For the first time, it was shown that after knockdown of the expression of HOTAIR in gliomas, the expression of PPARα was significantly upregulated, and the invasion and proliferation ability of gliomas were obviously inhibited. Then, glioma cells were treated with both the PPARα agonist fenofibrate and si-HOTAIR, and the results showed that the proliferation and invasion of glioma cells were significantly inhibited. Conclusions Our results suggest that HOTAIR can negatively regulate the expression of PPARα and that the combination of fenofibrate and si-HOTAIR treatment can significantly inhibit the progression of gliomas. This introduces new ideas for the treatment of gliomas.

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document