The Effects of Polymorphisms in One-carbon Metabolism Genes on Manifestation of Ichthyosis Vulgaris

BACKGROUND: Ichthyosis vulgaris is the most common type of Mendelian disorders of cornification, caused by loss-of-function mutations in the gene encoding epidermal protein filaggrin (FLG), namely R501X and 2282del4. FLG 2282del4 mutation in heterozygotes is incompletely penetrant. Polymorphisms in one-carbon metabolism genes could be associated with clinical manifestation of ichthyosis vulgaris. AIM: The purpose of the present study was to analyze the effects of MTHFR, MTR and MTRR polymorphisms in patients with ichthyosis vulgaris. METHODS: 31 patients with ichthyosis vulgaris, 7 their FLG heterozygous relatives without symptoms of disorder, and 150 healthy controls were enrolled in study. FLG null mutations —R501X (rs61816761) and 2282del4 (rs558269137) — and one-carbon metabolism gene polymorphisms — MTHFR C677T (rs1801133), MTHFR A1298C (rs1801131), MTR A2756G (rs1805087) and MTRR A66G (rs1801394) — were analyzed by a polymerase chain reaction restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) assay. RESULTS: Among patients with ichthyosis, heterozygous for FLG 2282del4 mutation, the distributions of genotypes for folate metabolism genes were: MTHFR C677T CC:CT:TT —29.4%:70.6%:0.0%; MTHFR A1298C AA:AC:CC — 52.9%:47.1%:0.0%; MTR A2756G AA:AG:GG — 70.3%:23.5%:5.9%; MTRR A66G AA:AG:GG — 23.4%:52.9%:23.5%. The frequencies of MTR 2756AA and MTRR 66GG genotypes were 1.4–1.6 times higher in affected individuals heterozygous for 2282del4 than in patients with other FLG genotypes. In affected 2282del4 heterozygotes, the frequency of MTR 2756AA genotype was 1.6 times greater than in healthy controls (p<0.01). The strongest association was found between MTHFR 677CT/MTHFR 1298AA/MTR 2756AA/MTRR 66AG genotype and ichthyosis — OR=11.23 (95% CI 2.51−50.21, p=0.002). CONCLUSIONS: Various genotypes of one-carbon metabolism genes increase the risk of ichthyosis in heterozygotes for the FLG 2282del4 mutation (OR 2.799‑11.231). The most probable predisposing genotype is 677CT/1298AA/2756AA+AG/66AG.

Download Full-text

Homocysteine Metabolism Gene Polymorphisms (MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G and MTRR A66G) Jointly Elevate the Risk of Folate Deficiency

Nutrients ◽

10.3390/nu7085303 ◽

2015 ◽

Vol 7 (8) ◽

pp. 6670-6687 ◽

Cited By ~ 34

Author(s):

Wen-Xing Li ◽

Shao-Xing Dai ◽

Jun-Juan Zheng ◽

Jia-Qian Liu ◽

Jing-Fei Huang

Keyword(s):

Gene Polymorphisms ◽

Mthfr C677t ◽

Folate Deficiency ◽

Mthfr A1298c ◽

C677t Mthfr ◽

Mtrr A66g ◽

Metabolism Gene

Download Full-text

ОЦІНКА МАРКЕРІВ ЗАПАЛЕННЯ ТА НЕЙРОНАЛЬНОГО ПОШКОДЖЕННЯ У ПАЦІЄНТІВ З РОЗЛАДАМИ СПЕКТРУ АУТИЗМУ, АСОЦІЙОВАНИМИ З ГЕНЕТИЧНИМ ДЕФІЦИТОМ ФОЛАТНОГО ЦИКЛУ

Immunology and Allergy: Science and Practice ◽

10.37321/immunology.2021.3-04 ◽

2021 ◽

pp. 31-39

Author(s):

Dmytro Maltsev

Keyword(s):

Mthfr C677t ◽

Mthfr A1298c ◽

C677t Mthfr ◽

Mtrr A66g ◽

S 100 ◽

Icd 10 ◽

Dsm Iv

Обґрунтування. Доказова база асоціації генетичного дефіциту фолатного циклу (ГДФЦ) та розладів спектру аутизму (РАС) у дітей ґрунтується на результатах 5 мета-аналізів рандомізованих контрольованих клінічних досліджень. Системне запалення, яке виникає внаслідок ГДФЦ у дітей з РАС, розглядають як важливий механізм розвитку енцефалопатії.Потребує уточнення клінічна значущість феномену персистуючого системного запалення у дітей з РАС. Доцільним є вивчення зв’язку між підвищенням сироваткової концентрації тих чи інших прозапальних медіаторів і показниками нейронального пошкодження в таких випадках.Мета роботи: вивчити сироваткові концентрації типових прозапальних медіаторів фактору некрозу пухлини альфа (ФНП-альфа), інтерлейкіну ІЛ-6(ІЛ-6) та тумор-М2-піруваткінази (ТМ2ПК) у дітей з РАС, асоційованими з ГДФЦ, з уточненням їх зв’язку з сироватковими концентраціями маркерних молекул пошкодження нейронів ЦНС нейрон-специфічної енолази (НСЕ) та білка S-100 для розширення уявлень щодо впливу системної запальної реакції на розвиток енцефалопатії при даній патології і відкриття нових точок прикладення дії нейропротекторного лікування.Матеріали і методи. Досліджувану групу (ДГ) склали 138 дітей з діагнозом розладів спектру аутизму (DSM-IV-TR та ICD-10), у яких відзначався генетич-ний дефіцит фолатного циклу (MTHFR C677T + MTHFR A1298C і/або MTR A2756G і/або MTRR A66G; ПЛР). Контрольна група (КГ) включала 51 здорову дитину відповідного вікового і гендерного розподілу.Досліджували сироваткові концентрації прозапальних медіаторів ТМ2ПК, ФНП-альфа, ІЛ-6 та показників нейронального пошкодження – НСЕ та білкуS-100.Результати дослідження та їх обговорення. Відзначалося підвищення сироваткових концентрацій ТМ2ПК у 119 із 138 пацієнтів ДГ (86%) і тільки у 11 із 51 дітей КГ (22%) (p<0,05; Z<Z0,05), ФНП-альфа – у 85 із 138 дітей ДГ (62%) і тільки у 7 із 51 дітей КГ (14%) (p<0,05; Z<Z0,05), ІЛ-6 – у 43 із 138 дітей ДГ (31%) і тільки у 3 із 51 дітей КГ (6% випадків) (p<0,05; Z<Z0,05). Середні сироваткові концентрації ТМ2ПК в ДГ складала 63,1±3,74 ОД/мл порівняно з 23,2±0,91 ОД/мл в КГ (p<0,05; Z<Z0,05), ФНП-альфа – 13,7±0,65 пг/мл порівняно з 5,3±0,38 пг/мл в КГ (p<0,05; Z<Z0,05), ІЛ-6 – 8,7±0,57 пг/мл порівняно з 3,6±0,27 пг/мл в КГ (p<0,05; Z<Z0,05). ТМ2ПК, ФНП-альфа та ІЛ-6 суттєво відрізнялися за чутливістю, лабільністю і специфічністю як маркери системного запалення у дітей з РАС, асоційованими з ГДФЦ.Всі три досліджувані показники системного запалення були асоційовані зі зростанням сироваткової концентрації лабораторних індикаторів нейронального пошкодження ЦНС НСЕ і білку S-100, що вказує на зв›язок між системною запальною реакцією та розвитком енцефалопатії у дітей з РАС, асоційованими з ГДФЦ.Висновки. Отримані дані не тільки розширюють сучасні уявлення щодо розвитку системного запалення та його участі в формуванні енцефалопатії у дітей з РАС, асоційованими з ГДФЦ, однак і відкриває шлях для апробації сучасних антизапальних нейропротекторних лікувальних стратегій.

Download Full-text

3’UTR Polymorphism of Thymidylate Synthase gene increased the risk of persistence of pre-neoplastic cervical lesions

10.21203/rs.2.18713/v3 ◽

2020 ◽

Author(s):

Nayara Nascimento Toledo Silva ◽

Ana Carolina Silva Santos ◽

Verlândia Mendes Nogueira ◽

Cláudia Martins Carneiro ◽

Angelica Alves Lima

Keyword(s):

Thymidylate Synthase ◽

Carbon Metabolism ◽

Mthfr C677t ◽

Methionine Synthase ◽

Cervical Carcinogenesis ◽

Cervical Lesions ◽

Neoplastic Lesions ◽

One Carbon Metabolism ◽

Ms A2756g

Abstract Background: Cervical cancer is caused by high-risk Human Papillomavirus (hr-HPV) infection associated with cofactors that has been analyzed as predictors of the remission or persistence of cytological abnormalities remission or persistence. These cofactors can be either environmental, epigenetic, or genetic. Polymorphism in genes of enzymes that act on one-carbon metabolism alter their activity and also may be associated with cervical carcinogenesis because they affect DNA synthesis and repair, and gene expression. Therefore, this study aimed to analyze the risk of persistence of pre-neoplastic cervical lesions according to genetic polymorphisms involved in one-carbon metabolism. Methods: Our sample consisted of 106 women, divided into two groups – Remission (n=60), i.e., with the presence of pre-neoplastic lesions at first meeting (T1) and normal cytology after six months of follow-up (T2), and Persistence (n=46), i.e., with the presence of pre-neoplastic lesions at T1 and T2. We obtained cervical samples for cytological analysis (T1 and T2), HPV detection (T1), and evaluation of polymorphism C667T of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR C677T), A2756G of Methionine Synthase (MS A2756G), A66G of Methionine Synthase Reductase (MTRR A66G), double or triple 28 bp tandem repeat in 5’-untranslated enhanced region of Thymidylate Synthase (TSER), and 6 bp deletion at nucleotide1494 in TS 3’-untranslated region (TS3’UTR). To analyze all genetic polymorphisms simultaneously, we calculated the Genetic Risk Score (GRS). Results: We observed no differences between the Remission and Persistence groups regarding the GRS. Also, there were no differences in the genotypic and allelic distribution of MTHFR C677T and MS A2756G polymorphisms. However, the risk of persistence was higher among women with the heterozygote genotype - ins/del [OR (IC95%): 3.22 (1.19 – 8.69), p=0.021], or the polymorphic genotype – del/del [OR (IC95%): 6.50 (1.71 – 24.70), p=0.006] of TS3’UTR. Conclusions: The presence of the TS3’UTR polymorphism increased the risk of persistence of cervical abnormalities. This genetic variant could be a potential marker of cervical carcinogenesis and therefore assist the follow-up of women with persistent pre-neoplastic cervical lesions.

Download Full-text

Genetic polymorphisms in one-carbon metabolism increased the risk of persistence of pre-neoplastic cervical lesions

10.21203/rs.2.18713/v1 ◽

2019 ◽

Author(s):

Nayara Nascimento Toledo Silva ◽

Ana Carolina Silva Santos ◽

Verlândia Mendes Nogueira ◽

Cláudia Martins Carneiro ◽

Angelica Alves Lima

Keyword(s):

Genetic Polymorphism ◽

Carbon Metabolism ◽

Mthfr C677t ◽

Methionine Synthase ◽

Cervical Carcinogenesis ◽

Cervical Lesions ◽

Neoplastic Lesion ◽

One Carbon Metabolism ◽

Ms A2756g

Abstract Background: Cervical cancer is caused by high-risk Human Papillomavirus (hr-HPV) infection associated with cofactors that has been analyzed as predictors of cytological abnormalities remission or persistence. These cofactors may be classified as environmental, epigenetic or genetic. Polymorphism in genes of enzymes that act on one-carbon metabolism alter their activity and may be associated with cervical carcinogenesis because they affect DNA synthesis and repair, and gene expression. Therefore, the objective of this study was to analyze the risk of persistence of pre-neoplastic cervical lesions according to genetic polymorphisms involved in one-carbon metabolism. Sample group was divided in Remission (n=60) - presence of pre-neoplastic lesion at first meeting (T1), and normal cytology after six months of follow-up (T2), and Persistence (n=46) - presence of pre-neoplastic lesion at T1 and T2. Cervical samples were obtained for cytological analysis (T1 and T2), HPV detection (T1), and evaluation of polymorphism C667T of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR C677T), A2756G of Methionine Synthase (MS A2756G), A66G of Methionine Synthase Reductase (MTRR A66G), double or triple 28 bp tandem repeat in 5'-untranslated enhanced region of Thymidylate Synthase (TSER), and 6 bp deletion at nucleotide1494 in TS 3'-untranslated region (TS3'UTR). Genetic Risk Score (GRS) was calculated for analyze all genetic polymorphism simultaneously. Results: No differences were observed between Remission and Persistence groups of GRS, or genotypic and allelic distribution of MTHFR C677T and MS A2756G polymorphisms. However, higher risk of persistence was observed among women presenting heterozygote genotype - ins/del [OR (IC95%): 3.22 (1.19 – 8.69), p=0.021], or polymorphic genotype – del/del [OR (IC95%): 6.50 (1.71 – 24.70), p=0.006] of TS3’UTR. Conclusions: Presence of TS3’UTR polymorphism increased risk of persistence of cervical abnormalities. This genetic variant could be considered as potential marker of cervical carcinogenesis, assisting follow-up of women with persistent pre-neoplastic cervical lesions.

Download Full-text

Association of MTHFR C677T, MTHFR A1298C, and MTRR A66G Polymorphisms with Neural Tube Defects in Tunisian Parents

Pathobiology ◽

10.1159/000499498 ◽

2019 ◽

Vol 86 (4) ◽

pp. 190-200

Author(s):

Kaouther Nasri ◽

Fatma Midani ◽

Amani Kallel ◽

Nadia Ben Jemaa ◽

Mariem Aloui ◽

...

Keyword(s):

Neural Tube ◽

Neural Tube Defects ◽

Mthfr C677t ◽

Mthfr A1298c ◽

C677t Mthfr ◽

Mtrr A66g

Download Full-text

IDH3α regulates one-carbon metabolism in glioblastoma

Science Advances ◽

10.1126/sciadv.aat0456 ◽

2019 ◽

Vol 5 (1) ◽

pp. eaat0456 ◽

Cited By ~ 15

Author(s):

Jasmine L. May ◽

Fotini M. Kouri ◽

Lisa A. Hurley ◽

Juan Liu ◽

Serena Tommasini-Ghelfi ◽

...

Keyword(s):

Cancer Progression ◽

Carbon Metabolism ◽

Tca Cycle ◽

Metabolic Reprogramming ◽

Metabolic Adaptation ◽

Normal Brain ◽

Loss Of Function ◽

Mitochondrial Energy Metabolism ◽

Signaling Axis ◽

One Carbon Metabolism

Mutation or transcriptional up-regulation of isocitrate dehydrogenases 1 and 2 (IDH1andIDH2) promotes cancer progression through metabolic reprogramming and epigenetic deregulation of gene expression. Here, we demonstrate that IDH3α, a subunit of the IDH3 heterotetramer, is elevated in glioblastoma (GBM) patient samples compared to normal brain tissue and promotes GBM progression in orthotopic glioma mouse models. IDH3α loss of function reduces tricarboxylic acid (TCA) cycle turnover and inhibits oxidative phosphorylation. In addition to its impact on mitochondrial energy metabolism, IDH3α binds to cytosolic serine hydroxymethyltransferase (cSHMT). This interaction enhances nucleotide availability during DNA replication, while the absence of IDH3α promotes methionine cycle activity,S-adenosyl methionine generation, and DNA methylation. Thus, the regulation of one-carbon metabolism via an IDH3α-cSHMT signaling axis represents a novel mechanism of metabolic adaptation in GBM.

Download Full-text

Asociación entre la alteración del metabolismo de la homocisteína metionina y folato, y el retardo de crecimiento intrauterino idiopático (RCIU). Datos preliminares

Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecología ◽

10.18597/rcog.138 ◽

2012 ◽

Vol 63 (4) ◽

pp. 334-345

Author(s):

Reggie García-Robles ◽

Catalina Durán-Garzón ◽

Paula Ayala-Ramírez ◽

Joan Dayanna Pardo-Sabogal ◽

Rodolfo Martínez-Díaz ◽

...

Keyword(s):

Mthfr C677t ◽

Mthfr A1298c ◽

C677t Mthfr ◽

Mtrr A66g

Objetivo: el objetivo general de esta investigación es hacer una aproximación para evaluar la asociación entre alteración del metabolismo de la homocisteínametionina y folato en embarazos complicados con restricción de crecimiento intrauterino (RCIU) idiopático, a través del estudio de los niveles de homocisteína pre y posparto, vitamina B12 y folato, así como las frecuencias alélicas y genotípicas de los polimorfismos genéticos de enzimas que participan en la vía metabólica de la homocisteína-metionina y folato en gestantes con embarazos complicados con RCIU idiopático y en condiciones fisiológicas en embarazo normal.Materiales y métodos: estudio piloto observacional analítico de tipo casos y controles. Se estudiaron 8 gestantes con embarazos con restricción de crecimiento intrauterino idiopático y 21 gestantes control con embarazos sin complicaciones y recién nacido sano. Se analizaron las concentraciones de folato, vitamina B12 y homocisteína en el tercer trimestre de embarazo, así como los niveles de homocisteína posparto. Se determinaron los genotipos de las gestantes para los polimorfismos MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTRR A66G, CBS 844ins68, CBS VNTR31pb, CBS C699T y CBS C1080T por medio de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) y polimorfismos de longitud de los fragmentos de restricción (RFLP).Resultados: los polimorfismos MTHFR C677T y el genotipo 18/18 del polimorfismo CBS VNTR- 31pb, de manera independiente y en coexistencia, se asociaron a niveles bajos de folato. Igualmente, el genotipo 18/18 del polimorfismo CBS VNTR- 31pb, solo y cuando coexistía con el polimorfismo MTHFR C677T, se asoció con RCIU idiopático.Conclusiones: el metabolismo de la homocisteínametionina y folato es importante para el crecimiento y desarrollo del embrión-feto. El compromiso de estas rutas metabólicas se asocia a complicaciones del embarazo como RCIU idiopático. Los resultados preliminares de este estudio deben incentivar el estudio del metabolismo de la homocisteínametionina y folato en complicaciones del embarazo como la RCIU, así como en condiciones fisiológicas en el embarazo normal en nuestra población.

Download Full-text

Loss-of-function mutations in the gene encoding filaggrin cause ichthyosis vulgaris

Nature Genetics ◽

10.1038/ng1743 ◽

2006 ◽

Vol 38 (3) ◽

pp. 337-342 ◽

Cited By ~ 679

Author(s):

Frances J D Smith ◽

Alan D Irvine ◽

Ana Terron-Kwiatkowski ◽

Aileen Sandilands ◽

Linda E Campbell ◽

...

Keyword(s):

Loss Of Function ◽

Gene Encoding ◽

Ichthyosis Vulgaris

Download Full-text

3’UTR Polymorphism of Thymidylate Synthase gene increased the risk of persistence of pre-neoplastic cervical lesions

10.21203/rs.2.18713/v2 ◽

2020 ◽

Author(s):

Nayara Nascimento Toledo Silva ◽

Ana Carolina Silva Santos ◽

Verlândia Mendes Nogueira ◽

Cláudia Martins Carneiro ◽

Angelica Alves Lima

Keyword(s):

Thymidylate Synthase ◽

Carbon Metabolism ◽

Mthfr C677t ◽

Methionine Synthase ◽

Cervical Carcinogenesis ◽

Cervical Lesions ◽

Neoplastic Lesions ◽

One Carbon Metabolism ◽

Ms A2756g

Abstract Background: Cervical cancer is caused by high-risk Human Papillomavirus (hr-HPV) infection associated with cofactors that has been analyzed as predictors of the remission or persistence of cytological abnormalities remission or persistence. These cofactors can be either environmental, epigenetic, or genetic. Polymorphism in genes of enzymes that act on one-carbon metabolism alter their activity and also may be associated with cervical carcinogenesis because they affect DNA synthesis and repair, and gene expression. Therefore, this study aimed to analyze the risk of persistence of pre-neoplastic cervical lesions according to genetic polymorphisms involved in one-carbon metabolism. Our sample consisted of 106 women, divided into two groups – Remission (n=60), i.e., with the presence of pre-neoplastic lesions at first meeting (T1) and normal cytology after six months of follow-up (T2), and Persistence (n=46), i.e., with the presence of pre-neoplastic lesions at T1 and T2. We obtained cervical samples for cytological analysis (T1 and T2), HPV detection (T1), and evaluation of polymorphism C667T of Methylenetetrahydrofolate Reductase (MTHFR C677T), A2756G of Methionine Synthase (MS A2756G), A66G of Methionine Synthase Reductase (MTRR A66G), double or triple 28 bp tandem repeat in 5’-untranslated enhanced region of Thymidylate Synthase (TSER), and 6 bp deletion at nucleotide1494 in TS 3’-untranslated region (TS3’UTR). To analyze all genetic polymorphisms simultaneously, we calculated the Genetic Risk Score (GRS). Results: We observed no differences between the Remission and Persistence groups regarding the GRS. Also, there were no differences in the genotypic and allelic distribution of MTHFR C677T and MS A2756G polymorphisms. However, the risk of persistence was higher among women with the heterozygote genotype - ins/del [OR (IC95%): 3.22 (1.19 – 8.69), p=0.021], or the polymorphic genotype – del/del [OR (IC95%): 6.50 (1.71 – 24.70), p=0.006] of TS3’UTR. Conclusions: The presence of the TS3’UTR polymorphism increased the risk of persistence of cervical abnormalities. This genetic variant could be a potential marker of cervical carcinogenesis and therefore assist the follow-up of women with persistent pre-neoplastic cervical lesions.

Download Full-text