Associations between Serum Betaine, Methyl-Metabolizing Genetic Polymorphisms and Risk of Incident Type 2 Diabetes: A Prospective Cohort Study in Community-Dwelling Chinese Adults

Previous studies have explored associations between betaine and diabetes, but few have considered the effects of genes on them. We aimed to examine associations between serum betaine, methyl-metabolizing genetic polymorphisms and the risk of type 2 diabetes in Chinese adults. This prospective study comprised 1565 subjects aged 40–75 without type 2 diabetes at baseline. Serum betaine was measured by high-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. Genotyping of methyl-metabolizing genes was detected by Illumina ASA-750K arrays. Cox proportional hazards model was used to estimate hazard ratios (HRs) and 95% confidence intervals (CIs). During a median of 8.9 years of follow-up, 213 participants developed type 2 diabetes. Compared with participants in the lowest quartile of serum betaine, those in the highest quartile had lower risk of type 2 diabetes, adjusted HRs (95%CIs) was 0.46 (0.31, 0.69). For methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) G1793A (rs2274976) and MTHFR A1298C (rs1801131), participants carrying 1793GA + AA and 1298AC + CC had lower risk of type 2 diabetes. Interactions of serum betaine and genotype of MTHFR G1793A and MTHFR A1298C could be found influencing type 2 diabetes risk. Our findings indicate that higher serum betaine, mutations of MTHFR G1793A and A1298C, as well as the joint effects of them, are associated with lower risk of type 2 diabetes.

ĐÁNH GIÁ LIÊN QUAN GIỮA CÁC ĐA HÌNH GEN GÂY RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA HOMOCYSTEINE VỚI SẢY THAI LIÊN TIẾP

Mục tiêu: đánh giá mối liên quan giữa các đa hình gen MTHFR C677T, MTHFR A1298C, MTR A2756G và MTRR A66G gây rối loạn chuyển hóa homocysteine với sảy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân ở phụ nữ Việt Nam. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu bệnh – chứng, đa trung tâm tiến hành trên 92 phụ nữ sảy thai liên tiếp không rõ nguyên nhân và 92 phụ nữ khỏe mạnh. Kết quả: tuổi trung bình của nhóm bệnh và nhóm chứng lần lượt là 29,58 ± 2,91 và 30,69 ± 2,44. Allele đột biến của đa hình MTHFR C677T và MTR A2756G gặp nhiều hơn có ý nghĩa thống kê ở những bệnh nhân sảy thai liên tiếp (p > 0,05), các đột biến này làm tăng nguy cơ sảy thai liên tiếp lần lượt là 2,33 và 1,82 lần so với nhóm chứng (OR 2,33; 95% CI, 1,38-3,96 và OR 1,82; 95% CI, 1,02-3,29). Mặt khác, đột biến thay thế nucleotid A thành C ở gen MTHFR A1298C và thay thế nucleotid A thành G ở gen MTRR A66G không không làm tăng nguy gây bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi (P > 0,05). Kết luận: đa hình MTHFR C677T và MTR A2756G là yếu tố nguy cơ của sảy thai liên tiếp ở phụ nữ Việt Nam, kết quả này tương đồng với nhiều nghiên cứu trên thế giới. Trên cơ sở đó chúng tôi kiến nghị tiến hành xét nghiệm phát hiện đa hình gen liên quan chuyển hóa homocysteine ở những người phụ nữ xảy thai liên tiếp chưa rõ nguyên nhân.

ОЦІНКА МАРКЕРІВ ЗАПАЛЕННЯ ТА НЕЙРОНАЛЬНОГО ПОШКОДЖЕННЯ У ПАЦІЄНТІВ З РОЗЛАДАМИ СПЕКТРУ АУТИЗМУ, АСОЦІЙОВАНИМИ З ГЕНЕТИЧНИМ ДЕФІЦИТОМ ФОЛАТНОГО ЦИКЛУ

Обґрунтування. Доказова база асоціації генетичного дефіциту фолатного циклу (ГДФЦ) та розладів спектру аутизму (РАС) у дітей ґрунтується на результатах 5 мета-аналізів рандомізованих контрольованих клінічних досліджень. Системне запалення, яке виникає внаслідок ГДФЦ у дітей з РАС, розглядають як важливий механізм розвитку енцефалопатії.Потребує уточнення клінічна значущість феномену персистуючого системного запалення у дітей з РАС. Доцільним є вивчення зв’язку між підвищенням сироваткової концентрації тих чи інших прозапальних медіаторів і показниками нейронального пошкодження в таких випадках.Мета роботи: вивчити сироваткові концентрації типових прозапальних медіаторів фактору некрозу пухлини альфа (ФНП-альфа), інтерлейкіну ІЛ-6(ІЛ-6) та тумор-М2-піруваткінази (ТМ2ПК) у дітей з РАС, асоційованими з ГДФЦ, з уточненням їх зв’язку з сироватковими концентраціями маркерних молекул пошкодження нейронів ЦНС нейрон-специфічної енолази (НСЕ) та білка S-100 для розширення уявлень щодо впливу системної запальної реакції на розвиток енцефалопатії при даній патології і відкриття нових точок прикладення дії нейропротекторного лікування.Матеріали і методи. Досліджувану групу (ДГ) склали 138 дітей з діагнозом розладів спектру аутизму (DSM-IV-TR та ICD-10), у яких відзначався генетич-ний дефіцит фолатного циклу (MTHFR C677T + MTHFR A1298C і/або MTR A2756G і/або MTRR A66G; ПЛР). Контрольна група (КГ) включала 51 здорову дитину відповідного вікового і гендерного розподілу.Досліджували сироваткові концентрації прозапальних медіаторів ТМ2ПК, ФНП-альфа, ІЛ-6 та показників нейронального пошкодження – НСЕ та білкуS-100.Результати дослідження та їх обговорення. Відзначалося підвищення сироваткових концентрацій ТМ2ПК у 119 із 138 пацієнтів ДГ (86%) і тільки у 11 із 51 дітей КГ (22%) (p<0,05; Z<Z0,05), ФНП-альфа – у 85 із 138 дітей ДГ (62%) і тільки у 7 із 51 дітей КГ (14%) (p<0,05; Z<Z0,05), ІЛ-6 – у 43 із 138 дітей ДГ (31%) і тільки у 3 із 51 дітей КГ (6% випадків) (p<0,05; Z<Z0,05). Середні сироваткові концентрації ТМ2ПК в ДГ складала 63,1±3,74 ОД/мл порівняно з 23,2±0,91 ОД/мл в КГ (p<0,05; Z<Z0,05), ФНП-альфа – 13,7±0,65 пг/мл порівняно з 5,3±0,38 пг/мл в КГ (p<0,05; Z<Z0,05), ІЛ-6 – 8,7±0,57 пг/мл порівняно з 3,6±0,27 пг/мл в КГ (p<0,05; Z<Z0,05). ТМ2ПК, ФНП-альфа та ІЛ-6 суттєво відрізнялися за чутливістю, лабільністю і специфічністю як маркери системного запалення у дітей з РАС, асоційованими з ГДФЦ.Всі три досліджувані показники системного запалення були асоційовані зі зростанням сироваткової концентрації лабораторних індикаторів нейронального пошкодження ЦНС НСЕ і білку S-100, що вказує на зв›язок між системною запальною реакцією та розвитком енцефалопатії у дітей з РАС, асоційованими з ГДФЦ.Висновки. Отримані дані не тільки розширюють сучасні уявлення щодо розвитку системного запалення та його участі в формуванні енцефалопатії у дітей з РАС, асоційованими з ГДФЦ, однак і відкриває шлях для апробації сучасних антизапальних нейропротекторних лікувальних стратегій.

The Association Between Parameters of Erythrocytes Morphology and Thrombophilia-Related Mutations

Background: Alterations in erythrocyte morphology parameters have been identified and associated with hematological disorders and other chronic and cardiovascular diseases. Erythrocytes are abundant in thrombus content. Their hemoglobin density and differences in the ratio of macrocytic and microcytic cells may be associated with hypercoagulopathy in those with a history of thrombosis. Objective: This cross-sectional study aimed to investigate the relationship between hemogram parameters and thrombophilia genetic parameters. Method: A total of 55 patients whose thrombophilia panel was reviewed due to the diagnosis of thrombosis were included in the study. %MIC, %MAC, %HPO, %HPR and all hemogram parameters were measured using Abbott Alinity HQ. Prothrombin G20210A, MTHFR C677T, MTHFR A1298C, Factor V Leiden G169A and PAI-1 4G/5G mutations were studied using Real Time-PCR. Results: The MTHFR C677T mutation was detected in 58.2% of the patients. The Factor V Leiden mutation was detected in 5.5% of the patients. The MTHFR A1298C mutation was detected in 58.2%, The PAI mutation was detected in 74.5%, and the Factor 13 mutation was detected in 29% of the patients. Prothrombin G20210A mutation was not detected in any of the patients. Red blood cell (RBC) and Hct values were higher in Factor 13 mutant group; the Hgb and Htc values were higher in the MTHFR C677T mutant group. Conclusion: The MTHFR C677T and Factor 13 mutations may be associated with high Hct and RBC, Hgb, and Htc values, respectively and coagulation tendency in patients with a history of thrombosis.

РЕЗУЛЬТАТИ ВИВЧЕННЯ ПОКАЗНИКІВ БІОХІМІЧНОГО ПРОФІЛЮ У ДІТЕЙ З РОЗЛАДАМИ СПЕКТРУ АУТИЗМУ, АСОЦІЙОВАНИМИ З ГЕНЕТИЧНИМ ДЕФІЦИТОМ ФОЛАТНОГО ЦИКЛУ

Обґрунтування. Результати останніх мета-аналізів рандомізованих контрольованих клінічних досліджень вказують на асоціацію генетичного дефіциту фолатного циклу з розладами спектру аутизму у дітей.Мета дослідження: вивчення біохімічних порушень у дітей з генетичним дефіцитом фолатного циклу, асоційованим з розладами спектру аутизму, длярозуміння механізму формування енцефалопатії й імунодефіциту, а також – пошуку біомаркерів моніторингу стану та мішеней подальших терапевтичних втручань з попередження і/або зменшення нейротоксичності та імуносупресії.Матеріали і методи. Досліджувану групу (ДГ) склали 138 дітей з діагнозом розладів спектру аутизму (DSM-IV-TR та ICD-10), у яких відзначався ге-нетичний дефіцит фолатного циклу (MTHFR C677T + MTHFR A1298C і/або MTR A2756G і/або MTRR A66G; ПЛР). Контрольна група (КГ) включала 51 здорову дитину відповідного вікового і гендерного розподілу. Аналізували показники біохімічного профілю, зокрема сироваткову концентрацію гомоцистеїну, вітамінів В6, В12, D3, фолієвої кислоти, креатиніну, креатин-фосфокінази (КФК) та лактатдегідрогенази (ЛДГ).Результати та їх обговорення. Для пацієнтів ДГ характерний специфічний патерн біохімічних порушень (р˂0,05; Z˂Z0,05). Відзначаються гіпергомоцистеїнемія, дефіцит деяких вітамінів групи В, вітаміну D3 та ознаки мітохондріальної дисфункції. Підвищення концентрації гомоцистеїну в сироватці крові дітей ДГ на момент обстеження мало місце у 88 %, знижен-ня сироваткової концентрації вітаміну В6 – в 76 %, вітаміну В12 – в 79 %, вітаміну D3 – в 72 %, фолієвої кислоти – в 69 %, гіперкреатинінемія – в 65 %, підвищення сироваткових концентрації КФК – в 57 % таЛДГ – в 79 % випадків. Розрахунки відношення шансів (OR) та 95 % довірчого інтервалу (95 % СІ) вказують, що всі досліджувані генотипи асоційовані з характерним патерном біохімічних змін. Очікувана частота тих чи інших біохімічних порушень при наявності певного генотипу збільшується від 2 до 7 разів, залежно від виду біохімічного показника, типу, композиції та кількості патогенних поліморфних варіантів генів ензимів циклу фолієвої кислоти з феноменом генотип-асоційованих патернів та кумулятивним ефектом.Висновки. Для генетичного дефіциту фолатного циклу, асоційованого з розладами спектру аутизму у дітей, характерний специфічний патерн біохімічних змін, що не є типовим для здорових дітей, і може бути залученим до патогенезу імунодефіциту та енцефалопатії. Це може бути використано в діагностичному процесі при скринінгу генетичного дефіциту фолатного циклу, оцінці важкості стану й проведенні клінічного моніторингу дітей з розладами спектру аутизму. Зазначені порушення можуть бути об’єктом терапевтичних втручань з метою корекції біохімічного статусу пацієнта та послаблення проявів імуносупресії та психічних порушень.

The Effects of Polymorphisms in One-carbon Metabolism Genes on Manifestation of Ichthyosis Vulgaris

BACKGROUND: Ichthyosis vulgaris is the most common type of Mendelian disorders of cornification, caused by loss-of-function mutations in the gene encoding epidermal protein filaggrin (FLG), namely R501X and 2282del4. FLG 2282del4 mutation in heterozygotes is incompletely penetrant. Polymorphisms in one-carbon metabolism genes could be associated with clinical manifestation of ichthyosis vulgaris. AIM: The purpose of the present study was to analyze the effects of MTHFR, MTR and MTRR polymorphisms in patients with ichthyosis vulgaris. METHODS: 31 patients with ichthyosis vulgaris, 7 their FLG heterozygous relatives without symptoms of disorder, and 150 healthy controls were enrolled in study. FLG null mutations —R501X (rs61816761) and 2282del4 (rs558269137) — and one-carbon metabolism gene polymorphisms — MTHFR C677T (rs1801133), MTHFR A1298C (rs1801131), MTR A2756G (rs1805087) and MTRR A66G (rs1801394) — were analyzed by a polymerase chain reaction restriction fragment length polymorphism (PCR-RFLP) assay. RESULTS: Among patients with ichthyosis, heterozygous for FLG 2282del4 mutation, the distributions of genotypes for folate metabolism genes were: MTHFR C677T CC:CT:TT —29.4%:70.6%:0.0%; MTHFR A1298C AA:AC:CC — 52.9%:47.1%:0.0%; MTR A2756G AA:AG:GG — 70.3%:23.5%:5.9%; MTRR A66G AA:AG:GG — 23.4%:52.9%:23.5%. The frequencies of MTR 2756AA and MTRR 66GG genotypes were 1.4–1.6 times higher in affected individuals heterozygous for 2282del4 than in patients with other FLG genotypes. In affected 2282del4 heterozygotes, the frequency of MTR 2756AA genotype was 1.6 times greater than in healthy controls (p<0.01). The strongest association was found between MTHFR 677CT/MTHFR 1298AA/MTR 2756AA/MTRR 66AG genotype and ichthyosis — OR=11.23 (95% CI 2.51−50.21, p=0.002). CONCLUSIONS: Various genotypes of one-carbon metabolism genes increase the risk of ichthyosis in heterozygotes for the FLG 2282del4 mutation (OR 2.799‑11.231). The most probable predisposing genotype is 677CT/1298AA/2756AA+AG/66AG.

Methylen tetrahydrofolate reductase enzyme gene C677T and A1298C mutations in primigravida with first trimester missed abortion: cross-sectional study

Background: This work aimed to correlate between MTHFR C677T and A1298C genes (methylenetetrahydrofolate reductase) mutation and first trimester missed abortion in primigravida to identify pregnant ladies who need anticoagulation therapy to improve pregnancy outcome. The conducted study was a cross-sectional study. Data were collected from females recruited from EL Shatby hospital, Alexandria, Egypt. The present study was done on 40 primigravida females recruited from EL Shatby hospital. Methods: All participating women were primigravida in their first trimester with missed abortion. Blood specimens were collected from all cases involved in the study for DNA extraction and genotype analysis based on PCR and reverse hybridization. The mutations studied are the MTHFR C667T and A1298C genes. Main outcome measures: The MTHFR C667T mutations in our study is not significantly related to abortion in primigravida while MTHFR A1298C mutations prevalence were appeared significantly have a relation to abortion.Results: In the current study, the prevalence of MTHFR A1298C mutations was in 52.5% of cases, with homozygosity in 15 % of cases and heterozygosity in 37.5% of cases. However, the total prevalence of the MTHFR C667T gene mutations was 30% of cases only and all are heterozygous. Four cases were prevalent with combined thrombophilia (MTHFR C677T and A1298C) in the participating cases. Finally, the number of individuals were assessed for each of the gene mutations based on of homozygous or heterozygous. No homozygous cases were detected for MTHFR C667T gene mutation.Conclusions: In this current study, there is an association between miscarriage and thrombophilia.