Синтез и цереброваскулярная противоишемическая активность новых производных 5-гидроксиадамантан-2-она

Проведен синтез и фармакологическое изучение новых производных 5-гидроксиадамантан-2-она с гетероароматическими, ароматическими и алифатическими кислотами (никотиновой, янтарной, пара-хлорфеноксиуксусной, 3,4,5-триметоксибензойной и анисовой) с целью поиска соединений, обладающих цереброваскулярной противоишемической активностью и не оказывающих гипотензивного действия. Наиболее выраженное влияние на мозговое кровообращение в условиях ишемии мозга оказывают эфиры янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она (диэфир — Iа и моноэфир — Iб по 100 мг/кг внутривенно). Они не понижают уровень артериального давления, а моноэфир менее токсичен, LD50 740,0 (676,0 – 804,0) мг/кг. Анализ цереброваскулярного эффекта эфиров янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она с помощью бикукуллина выявил участие ГАМК-ергического механизма сосудов мозга в его реализации. Однако методом радиолигандного анализа in vitro с использованием специфического лиганда [3H]-SR 95531 взаимодействие этих эфиров с ГАМКА-рецепторами мембран мозга крыс показано не было. Таким образом, моноэфир янтарной кислоты 5-гидроксиадамантан-2-она обладает выраженной цереброваскулярной противоишемической активностью и не оказывает гипотензивного эффекта. Последнее его выгодно отличает от используемых в неврологии препаратов (пикамилона, мексидола, нимодипина, циннаризина и кавинтона).

Сравнение фармакологических эффектов гептапептида селанка при внутрибрюшинном и интраназальном введении мышам BALB/C и C57BL/6

С использованием теста «закрытый крестообразный лабиринт» проведено сравнение влияния при внутрибрюшинном (в/б) и интраназальном (и/н) введении гептапептида селанка (300 мкг/кг/день в течение 5 дней), обладающего анксиолитическим и ноотропным свойствами, на поведение мышей инбредных линий BALB/с и C57BL/6, а также на NMDA- и ГАМКA-рецепторы мозга. Показано, что эффективность селанка при обоих путях введения выявляется лишь у мышей линии BALB/c, исходно характеризующейся сниженной по сравнению с C57BL/6 исследовательской активностью, а также более высоким уровнем тревожности. У мышей линии BALB/c при в/б введении селанк увеличивал количество мест связывания [G-3H]SR 95531 с ГАМКA-рецепторами фронтальной коры мозга на 38 %, не изменяя характеристик связывания с NMDA-рецепторами гиппокампа. Напротив, при и/н введении селанк приводил к повышению плотности мест связывания [G-3H]MK-801 на 23 % при отсутствии влияния на ГАМКA-рецепторы. По-видимому, разница в спектрах фармакологического действия пептида при разных путях введения зависит от различий фармакокинетики вещества и динамики формирования анксиолитического и ноотропного эффектов препарата.

Propofol inhibits pressure-stimulated macrophage phagocytosis via the GABAA receptor and dysregulation of p130cas phosphorylation

Surgical stress and anesthesia result in systemic immunosuppression. Propofol, a commonly used anesthetic agent, alters immune cell functions. Previously, we demonstrated that extracellular pressure increases macrophage phagocytosis. We hypothesized that propofol might influence pressure-induced macrophage phagocytosis in monocytes from patients undergoing surgery. Pressure (20 mmHg above ambient pressure) augmented phagocytosis in monocytes from non-propofol-anesthetized patients but reduced phagocytosis in monocytes from propofol-anesthetized patients. In vitro, propofol stimulated phagocytosis but reversed pressure-induced phagocytosis in THP-1 macrophages and monocytes from healthy volunteers. The GABAA receptor antagonists picrotoxin and SR-95531 did not affect basal THP-1 phagocytosis or prevent pressure-stimulated phagocytosis. However, picrotoxin and SR-95531 negated the inhibitory effect of pressure in propofol-treated cells without altering propofol-induced phagocytosis. Phosphorylation of the adaptor protein p130cas was inversely related to phagocytosis: it was inhibited by pressure or propofol but increased by pressure + propofol compared with propofol alone. Reduction of p130cas by small interfering RNA in THP-1 macrophages increased basal phagocytosis and prevented pressure and propofol effects. In conclusion, propofol may alter macrophage responses to pressure via the GABAA receptor and p130cas, whereas pressure also acts via p130cas but independently of GABAA receptors. p130cas may be an important target for modulation of macrophage function in anesthetized patients.

Role of ventrolateral medulla in generating the 10-Hz rhythm in sympathetic nerve discharge

We recorded changes in right inferior cardiac and either left inferior cardiac or left vertebral sympathetic nerve discharge (SND) produced by unilateral microinjections of GABA-A and excitatory amino acid (EAA) receptor antagonists into the ventrolateral medulla (VLM) of urethane-anesthetized, baroreceptor-denervated cats. Unilateral microinjections of GABA-A receptor antagonists, SR-95531 or bicuculline, into single tracks in VLM anywhere between 1 and 5 mm rostral to the obex eliminated or markedly reduced 10-Hz power in SND on both sides of the body. Low-frequency components (<6 Hz) of SND were unaffected. Complete blockade of the 10-Hz rhythm occurred with a dose of SR-95531 as low as 6.25 pmol in a 50-nl volume. Unilateral microinjections of the nonselective EAA receptor antagonist, kynurenate (KYN; 7.5 nmol), into the caudal or rostral VLM significantly reduced, but did not eliminate, 10-Hz SND ipsilateral to the injection sites, while 10-Hz SND contralateral to the injection sites was not significantly changed. These observations suggest that 1) GABAergic transmission in VLM is critical for generation of the 10-Hz rhythm, 2) the caudal and rostral portions of VLM act together to generate the 10-Hz rhythm, and 3) 10-Hz rhythm generation depends, at least in part, on tonic or phasic excitatory drive to GABAergic interneurons in caudal VLM and presympathetic neurons in rostral VLM. The data also suggest that pathways interconnecting the two halves of the brain stem play an important role in promoting 10-Hz rhythm generation.

Inhibitory Sharpening of Receptive Fields Contributes to Whisker Map Plasticity in Rat Somatosensory Cortex

The role of inhibition in sensory cortical map plasticity is not well understood. Here we tested whether inhibition contributes to expression of receptive field plasticity in developing rat somatosensory (S1) cortex. In normal rats, microiontophoresis of gabazine (SR 95531), a competitive γ-aminobutyric acid (GABA)-A receptor antagonist, preferentially disinhibited surround whisker responses relative to principal whisker responses, indicating that GABAA inhibition normally acts to sharpen whisker tuning. Plasticity was induced by transiently depriving adolescent rats of all but one whisker; this causes layer 2/3 (L2/3) receptive fields to shift away from the deprived principal whisker and toward the spared surround whisker. In units with shifted receptive fields, gabazine preferentially disinhibited responses to the deprived principal whisker, unlike in controls, suggesting that GABAA inhibition was acting to preferentially suppress these responses relative to spared whisker responses. This effect was not observed for L2/3 units that did not express receptive field plasticity or in layer 4, where receptive field plasticity did not occur. Thus GABAA inhibition promoted expression of sensory map plasticity by helping to sharpen receptive fields around the spared input.