Tyrosinkinase-Inhibitoren in der Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie

Die chronisch myeloische Leukämie (CML) ist durch das Philadelphia-Chromosom charakterisiert, ein verkürztes Chromosom 22, welches durch die reziproke Translokation t(9;22) entsteht. Auf molekularer Ebene kommt es zu einer Fusion zwischen dem auf 22q11 lokalisierten BCR-Gen und dem auf 9q34 lokalisierten und translozierten ABL-Gen. Das Produkt dieses Fusionsgens ist das p210 BCR-ABL Onkoprotein. Die deregulierte Tyrosinkinase-Aktivität von BCR-ABL ist für die Entstehung eines CML-Phänotyps notwendig und genügend. In Kenntnis dieser molekularen Mechanismen wurde der Tyrosinkinase Inhibitor Imatinib mesylate (Glivec) entwickelt. Imatinib ist ein kleines Molekül das die ATP-Bindungsstelle der ABL-Tyrosinkinase besetzt und dadurch die transformierende Wirkung des BCR-ABL Oncoproteins aufhebt. Klinische Studien haben die Wirksamkeit von Imatinib bei Patienten mit CML in allen Stadien der Krankheit erwiesen. Bei einem deutlich günstigeren Nebenwirkungsprofil ist Imatinib bei Patienten mit CML in chronischer Phase der früheren Standardtherapie mit Interferon-alpha in Bezug auf progressionsfreies Überleben und auf das Erreichen einer hämatologischen oder einer zytogenetischen Remission überlegen. Bei Patienten mit einer CML in akzelerierter Phase oder in Blastenkrise ist die Ansprechrate auf die Imatinibtherapie geringer und die Dauer erreichter Remissionen kürzer. Das schlechtere Ansprechen von Patienten mit einer fortgeschrittenen CML ist häufig auf zusätzliche, erworbene, BCR-ABL unabhängige zytogenetische Anomalien zurückzuführen. Schon früh in der klinischen Erprobung von Imatinib hat sich aber auch gezeigt, dass Mutationen in der BCR-ABL Kinasedomäne zu einer Imatinib-Resistenz führen können. Bereits ist eine zweite Generation von ABL Tyrosinkinase-Inhibitoren in klinischer Erprobung.