Natürliche und synthetische Glykosaminoglykane

ZusammenfassungAntikoagulanzien auf der Basis von Glykosaminoglykanen (GAG) sind seit Jahrzehnten dominierend in der Therapie und Prophylaxe thromboembolischer Erkrankungen. Grundsätzlich ist zwischen den natürlichen GAG-Antikoagulanzien, komplex zusammengesetzten Molekülgemischen, und den synthetischen GAG-Antikoagulanzien, chemisch definierten Oligosacchariden, zu unterscheiden. Zur ersten Gruppe zählen unfraktioniertes Heparin, die verschiedenen niedermolekularen Heparine und Danaparoid. Vertreter der zweiten Gruppe sind Fondaparinux, Idraparinux und das Hexadecasaccharid SR123781A.Allen gemeinsam ist lediglich eines der Wirkprinzipien des endogenen Antithromboticums Heparansulfat, nämlich die Katalyse der Antithrombin-vermittelten Hemmung von Faktor Xa. Die strukturellen Unterschiede der GAG-Antikoagulanzien bedingen ansonsten zum Teil sehr distinkte Arzneistoffprofile. Dies betrifft ihre Pharmakodynamik, Pharmakokinetik und auch praxisrelevante Aspekte wie Dosierung, Monitoring, Akkumulationsneigung, Antagonisierbarkeit und HIT Typ II.

Pharmakologie der Heparine und der direkten Antikoagulanzien

Hämostaseologie ◽

10.1055/s-0037-1617187 ◽

2008 ◽

Vol 28 (05) ◽

pp. 400-420 ◽

Cited By ~ 8

Author(s):

S. Alban

Keyword(s):

Vitamin K ◽

ZusammenfassungJahrzehntelang beschränkten sich die Optionen für die Anti koagulation auf unfraktioniertes Heparin (UFH) und Vitamin-K-Antagonististen (VKA). Mit der Einführung der niedermolekularen Heparine (NMH) wurde die kurz- und mittelfristige Antikoagulation entscheidend verbessert; eine Alternative zu den VKA für die Langzeitanwendung steht noch aus. Da die Heparine belegen, dass Faktor Xa und Thrombin geeignete Angriffspunkte für die Antikoagulation darstellen, konzentriert sich die industrielle Antikoagulanzien- Forschung auf die Entwicklung direkter Thrombin- (DTI) und Faktor-Xa-Inhibitoren (DXI). Die verfügbaren bzw. in der Entwicklung am weitesten fortgeschrittenen Antikoagulanzien lassen sich in zwei Klassen einteilen: 1.) Glyko-Antikoagulanzien mit den natürlichen sulfatierten Glykosaminoglykanen (GAG) (UFH, NMH, Danaparoid) und den synthetisch hergestellten Oligosacchariden (Fondaparinux, Idraparinux und SR123781A), 2.) Xenobiotika, d. h. Proteine und chemisch-synthetische Moleküle. Die Glyko-Antikoagulanzien wirken partiell (GAG) oder ausschließlich (Oligosaccharide) durch die Katalyse von Antithrombin (AT), während die Xenobiotika direkt Thrombin oder Faktor Xa hemmen. Zurzeit stehen mit Lepirudin, Bivalirudin, Argatroban drei parenterale DTI sowie mit Dabigatranetelxilat ein oraler DTI für begrenzte Anwendungsgebiete zur Verfügung. Mit Rivaroxaban wurde kürzlich der erste orale DXI zugelassen. In dieser Übersicht werden die Entwicklung der Antikoagulanzien und das pharmakologische Profil der in der Praxis eingesetzten Antikoagulanzien beschrieben.

Überwachung der Heparintherapie bei Akutdialysen

Hämostaseologie ◽

10.1055/s-0037-1619661 ◽

2005 ◽

Vol 25 (03) ◽

pp. 272-278 ◽

Cited By ~ 6

Author(s):

B. Molitor ◽

R. Klingel ◽

G. Hafner

Keyword(s):

Point Of Care ◽

Kontrollierte Studien ◽

Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit ◽

Faktor Xa ◽

Point Of Care Tests

ZusammenfassungDie Antikoagulation im Rahmen einer Nierenersatztherapie ist notwendig, um die Thrombosierung der Filter zu verhindern und den Blutfluss zu erhalten. Ausnahmen bilden Patienten mit akutem Nierenversagen und Begleiterkrankungen (z. B. Sepsis, Multiorganversagen), bei denen eine drohende Blutung das extrakorporale Verfahren auch ohne Antikoagulation erfordern kann.Am häufigsten wird unfraktioniertes Heparin als Antikoagulanz eingesetzt. Mit niedermolekularen Heparinen liegen ebenfalls positive Erfahrungen vor. Zur sicheren Therapieführung ist ein Monitoring der Antikoagulation notwendig. Die aktivierte Vollblut-Gerinnungszeit (ACT), die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) und die Anti-Faktor-Xa-Bestimmung mit chromogenen Substraten stehen als Routine- und Point-of-Care-Tests zur Verfügung. Zum Monitoring der niedermolekularen Heparine (NMH) kann nur die Anti-Faktor-Xa-Messung eingesetzt werden. Die spezifischste und valideste Methode für das Therapiemonitoring der Heparine ist der Anti-Faktor-Xa-Test mit Hilfe chromogener Substrate. Da wenig kontrollierte Studien zur Antikoagulanzientherapie und Monitoring mit dem Anti-Faktor-Xa-Test in der akuten Nierenersatztherapie vorliegen, beruhen die Empfehlungen auf den Erfahrungen mit der chronischen Nierenersatztherapie.

Faktor-Xa-Inhibition in der interventionellen Kardiologie

Hämostaseologie ◽

10.1055/s-0037-1616998 ◽

2007 ◽

Vol 27 (05) ◽

pp. 328-332

Author(s):

K. Peter ◽

C. Bode ◽

I. Ahrens

Keyword(s):

Klinische Studien ◽

Antithrombozytäre Therapie ◽

ZusammenfassungEine zwei-oder dreifache antithrombozytäre Therapie kombiniert mit einer systemischen Antikoagulation, wie in der interventionellen Kardiolgie häufig angewandt, kann das Blutungsrisiko deutlich erhöhen. Wie vor kurzem gezeigt, geht ein erhöhtes Blutungsrisiko mit einer höheren Rate ischämischer Ereignisse sowie einer höheren Mortalität einher. Letzteres unterstreicht die Notwendigkeit für die Entwicklung neuer Antikoagulanzien mit besserem Sicherheitsprofil. Die zentrale Position der Gerinnungsfaktoren IIa und Xa im Gerinnungssystem machen diese zu idealen Zielen für die Entwicklung von Antikoagulanzien. Unfraktioniertes Heparin (UFH) bewirkt eine variable Inhibition beider Faktoren. Im Vergleich zu UFH weisen die niedermolekularen Heparine (NMH) vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften auf, NMH zeigen eine stärkere Selektivität für die Inhibierung von Faktor Xa. Eine Gruppe neuer Antikoagulanzien ermöglicht die selektive Inhibition von Faktor Xa. Aktuelle klinische Studien mit einem indirekten selektiven Faktor-Xa-Inhibitor zeigen überzeugende Ergebnisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom (ACS) und STStreckenhebungs-Myokardinfarkt (STEMI) sowie ACS und Non-STEMI. Dieser Artikel diskutiert die pharmakologischen Eigenschaften der indirekten selektiven Faktor-Xa-Inhibitoren Fondaparinux und Idraparinux sowie der direkten selektiven Faktor-Xa-Inhibitoren DX-9065a und Otamixaban zusammen mit deren Einsatz in klinischen Studien in der interventionellen Kardiologie.

Blutungskomplikation durch Akkumulation von niedermolekularem Heparin bei einer Patientin mit Niereninsuffizienz

Praxis ◽

10.1024/1661-8157.96.18.733 ◽

2007 ◽

Vol 96 (18) ◽

pp. 733-737 ◽

Cited By ~ 2

Author(s):

Schneiter ◽

Huynh-Do ◽

Heizmann

Keyword(s):

Niedermolekulare Heparine ◽

Wir berichten den Fall einer 71-jährigen Patientin mit bekannter Analgetikanephropathie, bei welcher eine Koronarangiographie durchgeführt wurde. Auf Grund eines ventrikulären Vorderwandaneurysmas wurde eine Antikoagulation mit Nadroparin begonnen. Unter Fortsetzung der Behandlung mit ACE-Inhibitoren und ASS hatte sich nach Kontrastmittelgabe eine akute Tubulusnekrose mit schwerer Niereninsuffizienz entwickelt, welche unbemerkt zur Akkumulation des niedermolekularen Heparins geführt hatte. In der Folge entwickelte sich ein ausgedehntes Retroperitonealhämatom mit anurischem Nierenversagen. Niedermolekulare Heparine sind prinzipiell ebenso sicher und effizient wie unfraktioniertes Heparin in der Behandlung des akuten Koronarsyndromes, bieten aber den Vorteil, dass sie in der Regel kein Monitoring benötigen. Da sie aber renal eliminiert werden, muss bei einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min eine Kontrolle der anti-Faktor-Xa-Aktivtät mit allfälliger Dosisanpassung zur Vermeidung einer Akkumulation durchgeführt werden.

Gerinnungshemmung im akuten Koronarsyndrom

Therapeutische Umschau ◽

10.1024/0040-5930.66.4.301 ◽

2009 ◽

Vol 66 (4) ◽

pp. 301-308

Author(s):

Jan Steffel ◽

Thomas F. Lüscher

Keyword(s):

Real World ◽

Randomisierte Studien ◽

Niedermolekulare Heparine ◽

Die Hemmung der Gerinnung stellt ein Schlüsselprinzip der Therapie des akuten Koronarsyndroms dar. Zahlreiche Substanzen wurden für die Thrombozyteninhibition sowie zur Hemmung der plasmatischen Gerinnung entwickelt und befinden sich im täglichem klinischen Einsatz. Die therapeutische Hemmung der Aktivierung und Aggregation von Thrombozyten erfolgt über die Hemmung der Thromboxan-Synthese (durch Acetylsalicylsäure), Blockierung des ADP-Rezeptors (durch Thienopyridine), sowie durch die Hemmung des GP IIb/IIIa-Rezeptors. Die plasmatische Gerinnung wird vor allem durch Inhibition verschiedener Faktoren der Gerinnungskaskade geleistet, wofür klassischerweise vor allem unfraktioniertes Heparin und niedermolekulare Heparine zur Verfügung stehen. Über diese etablierten Therapien hinaus werden zunehmend neue Präparate (wie der ADP-Rezeptorantagonist Prasugrel oder die direkten Thrombin- und Faktor Xa-Hemmer) zur Gerinnungshemmung im akuten Koronarsyndrom entwickelt und eingesetzt. Welchen Platz sie schlussendlich für diese Indikation einnehmen, und ob sie zu einem breiten Einsatz oder lediglich zur Anwendung in speziellen Subpopulationen (z.B. bei Patienten mit hohem oder niedrigem Blutungsrisiko, bei Vorliegen von Aspirin- oder Clopidogrelresistenz etc.) kommen, werden erst große randomisierte Studien und «Real world»-Register zeigen können. Diese Review fasst die Wirkmechanismen sowie die klinische Verwendung der zum Einsatz kommenden Gerinnungshemmer im akuten Koronarsyndrom zusammen.

Neue Antikoagulantien - die Anti-Faktor Xa-Antagonisten

Therapeutische Umschau ◽

10.1024/0040-5930/a000341 ◽

2012 ◽

Vol 69 (11) ◽

pp. 635-641

Author(s):

Bächli

Keyword(s):

Neben den selektiven parenteralen Anti Faktor Xa-Präparaten Fondaparinux und Idraparinux, sind die oralen Anti Faktor Xa-Präparate Apixaban (Eliquis®) und Rivaroxaban (Xarelto®) gut untersucht in der Prävention der venösen Thromboembolie nach orthopädischen Eingriffen, bei der Prävention von Schlaganfällen bei Vorhofflimmern und bei der Therapie der venösen Thromboembolie. In der Folge werden die Indikationen, Kontraindikationen, Limitationen und der zugelassene Einsatz der Präparate aufgezeigt.

CME: Periinterventionelles Management von direkten oralen Antikoagulanzien – Abwägung von Nutzen und Risiko

Praxis ◽

10.1024/1661-8157/a002963 ◽

2018 ◽

Vol 107 (9-10) ◽

pp. 485-493

Author(s):

Jacqueline Dülgeroglu ◽

Dörthe Schmidt

Keyword(s):

Zusammenfassung. Das periprozedurale Management von direkten oralen Antikoagulanzien löst bei vielen Klinikern noch Unsicherheit aus. Dies mag daran liegen, dass mit Apixaban, Dabigatran, Edoxaban und Rivaroxaban Substanzen mit unterschiedlichen Wirkansätzen und Pharmakokinetik auf dem Markt vertreten sind. Der Umgang mit DOAK bedarf einer individuellen Risikoeinschätzung betreffend Blutungen und Thromboembolien, insbesondere im perioperativen/periinterventionellen Management. Ein Therapie-Monitoring ist im Regelfall nicht erforderlich. Situativ kann die Bestimmung der Serumkonzentration von Interesse sein. Es stehen für die einzelnen Substanzen hierfür unterschiedliche Verfahren zur Verfügung. Die Möglichkeit einer Verfälschung weiterer Gerinnungsmarker muss berücksichtigt werden. Im Falle einer schweren Blutungskomplikation muss PPSB angewendet werden. Das einzige bisweilen verfügbare Antidot stellt Praxbind® (Idarucizumab) dar. Aktuelle Forschungsergebnisse lassen aber mutmassen, dass zukünftig weitere Therapieoptionen auch für Substanzen, welche den Faktor Xa hemmen, bald zur Verfügung stehen werden.

Hämostase und Antithrombotika

Hämostaseologie ◽

10.1055/s-0037-1616890 ◽

2006 ◽

Vol 26 (02) ◽

pp. 104-105 ◽

Cited By ~ 1

Author(s):

K. Schrör

Keyword(s):

ZusammenfassungDie Entwicklung neuer Antiplättchensubstanzen und Antithrombotika hat in den vergangenen Jahren erhebliche Fortschritte gemacht und wird aller Voraussicht nach in kurzer Zeit zur Einführung neuer Präparate führen. Im Bereich der Antiplättchensubstanzen steht mit dem ADP-Antagonisten Clopidogrel seit einigen Jahren erstmals eine Substanz zur Verfügung, die eine therapeutische Alternative zu Azetylsalizylsäure, insbesondere bei der oralen Langzeit-Medikation darstellt. Prasugrel ist eine Weiterentwicklung der ADP-Antagonisten und befindet sich zurzeit in fortgeschrittenen Phasen der klinischen Entwicklung. Auf dem Gebiet der Antithrombotika ist ebenfalls das Interesse an oral wirksamen Substanzen hoch. Nach (Xi)Melagatran befinden sich, neben weiteren Thrombininhibitoren (z. B. Dabigatran) vor allem Inhibitoren von Faktor Xa (z. B. Rivoroxaban) in der klinischen Entwicklung. Es ist davon auszugehen, dass zumindest einige dieser Substanzen auch klinisch eingeführt werden und mit großer Wahrscheinlichkeit das therapeutische Spektrum der Antithrombotika erheblich bereichern werden.

Behandlung der tiefen Venenthrombose

Hämostaseologie ◽

10.1055/s-0037-1619470 ◽

2000 ◽

Vol 20 (01) ◽

pp. 65-69 ◽

Cited By ~ 2

Author(s):

A. Loew ◽

H. Riess

Keyword(s):

Tissue Factor ◽

Medikamentöse Therapie ◽

Tissue Factor Pathway Inhibitor ◽

Tissue Factor Pathway ◽

ZusammenfassungVon den verschiedenen, zur Behandlung der tiefen Venenthrombose zur Verfügung stehenden Optionen, stellt die akute Antikoagulanzientherapie mit Heparinen, insbesondere niedermolekularen Heparinen, gefolgt von der frühzeitig überlappend eingeleiteten oralen Antikoagulation, das Standardvorgehen dar. Thrombolyse, Thrombektomie und Implantation von Kavaschirmfiltern kommen nur bei wenigen Patienten sinnvoll in Betracht. Während somit die medikamentöse Therapie mit Heparinen und Cumarinen die medikamentöse Standardbehandlung darstellt, sind begleitende Therapiemaßnahmen, wie die Notwendigkeit zur initialen Immobilisation der Patienten sowie zur Kompressionsbehandlung bei tiefen Venenthrombosen in ihrer Wertigkeit ungesichert und Gegenstand kontroverser Diskussionen. Darüber hinaus werden die optimale Dauer der oralen Antikoagulation, der Stellenwert einer prolongierten Therapie mit niedermolekularen Heparinen sowie der Stellenwert neuerer Antithrombotika wie Antithrombine, Faktor-Xa-Hemmstoffe und »Tissue factor pathway inhibitor« diskutiert.

Therapie der tiefen Beinvenenthrombose

Hämostaseologie ◽

10.1055/s-0037-1619513 ◽

2001 ◽

Vol 21 (03) ◽

pp. 111-117

Author(s):

H. K. Breddin

Keyword(s):

Niedermolekulare Heparine ◽

Unfraktioniertes Heparin

ZusammenfassungNeben der Kompressionsbehandlung ist die Antikoagulation die wichtigste Maßnahme bei der Behandlung akuter tiefer Beinvenenthrombosen. Niedermolekulare Heparine (NMH) sind in der Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose genauso wirksam oder etwas wirksamer als unfraktioniertes Heparin (UFH). Inzwischen haben sich die NMH in der Behandlung der tiefen Beinvenenthrombose weitgehend durchgesetzt. Diskutiert wird allerdings noch über den Wirkmechanismus, die optimale Dosis und die optimale Therapiedauer. Zunehmend häufiger werden Patienten mit tiefer Beinvenenthrombose schon nach kurzer stationärer Behandlung entlassen oder auch ausschließlich ambulant behandelt. Vorteile der NMH sind in diesen Fällen ihre bessere Bioverfügbarkeit und die deutlich einfachere Handhabung der Anwendung als s.c. Gabe. Neue Medikamente werden in Kürze verfügbar sein. Hierzu gehören besonders das Pentasaccharid und oral wirksame Thrombinhemmer wie Melagatran. Es bleibt abzuwarten, ob diese neuen Wirkstoffe die Therapie der tiefen Beinvenenthrombose weiter verbessern können. Die fibrinolytische Behand-lung der tiefen Beinvenenthrombose ist bisher mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden. Neue Fibrinolytika und neue Applikationsformen könnten dieser Therapieform wieder zu einem höheren Stellenwert verhelfen.