scholarly journals CSIG-10. ROLE OF c-Met/β1 INTEGRIN COMPLEX IN THE ESTABLISHMENT OF BRAIN METASTASES

2019 ◽  
Vol 21 (Supplement_6) ◽  
pp. vi46-vi46
Author(s):  
Harsh Wadhwa ◽  
Darryl Lau ◽  
Ankush Chandra ◽  
Alan Nguyen ◽  
Sumedh Shah ◽  
...  
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Stem Cell Population ◽  
Proximity Ligation Assay ◽  
Breast Adenocarcinoma ◽  
Β1 Integrin ◽  
Primary Tumors ◽  
Tissue Specific ◽  
Metastatic Cascade

Abstract INTRODUCTION Metastases cause 90% of human cancer deaths. The metastatic cascade involves five steps: invasion, intravasation, extravasation, colonization, and proliferation. While individual mediators of these processes have been investigated, their interactions remain undefined. We previously demonstrated increased formation of a structural complex between receptor tyrosine kinase c-Met and β1 integrin in metastases compared to primary tumors. We used novel cell culture models and in vivo assays to define the role of this complex in individual steps of the metastatic cascade. METHODS The iDimerize heterodimer system was inserted into MDA-MB-231 breast adenocarcinoma cells, allowing c-Met/β1 heterodimerization induction via A/C heterodimerizer treatment. Scratch assays and novel transwell assay modifications were used to measure migration, invasion, intravasation, and extravasation. Proximity ligation assay was performed to measure c-Met/β1 complex. Nanostring panel was used to transcriptionally profile cells. RESULTS c-Met/β1 complex induction promotes breast cancer invasion (p< 0.001), migration (p< 0.05), intravasation (p< 0.01), and adhesion to the vessel wall (p< 0.01). However, it does not increase extravasation in culture or in vivo. These effects may be driven by the ability of c-Met/β1 to increase mesenchymal character (p< 0.05) and stem cell population (p< 0.001). Nanostring analysis revealed upregulated Wnt and hedgehog pathways after c-Met/β1 complex induction, particularly WNT7B (p< 0.05). OS2966, an antibody preventing c-Met/β1 binding, decreased invasion (p< 0.05), intravasation (p< 0.05), and mesenchymal morphology (p< 0.001) and gene expression (p< 0.001). Brain- and bone-seeking breast cancer cells have higher c-Met/β1 complex than controls (p< 0.05) and preferentially adhere to tissue-specific matrix (p< 0.01). CONCLUSIONS The c-Met/β1 complex drives breast cancer cell intravasation. While extravasation is not affected by the complex, preferential affinity for tissue-specific matrix enables the c-Met/β1 complex to drive breast cancer metastases to brain and bone. Pharmacological targeting of the complex may prevent metastases, particularly to the brain and bone.

scholarly journals Role of c-Met/β1 integrin complex in the metastatic cascade

2020 ◽  
Author(s):  
Darryl Lau ◽  
Harsh Wadhwa ◽  
Sweta Sudhir ◽  
Saket Jain ◽  
Ankush Chandra ◽  
...  
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Cancer Cells ◽  
Breast Cancer Cells ◽  
Human Cancer ◽  
Β1 Integrin ◽  
Tissue Specific ◽  
Metastatic Cascade ◽  
Kinase C

ABSTRACTMetastases cause 90% of human cancer deaths. The metastatic cascade involves local invasion, intravasation, extravasation, metastatic site colonization, and proliferation. While individual mediators of these processes have been investigated, interactions between these mediators remain less well defined. We previously identified a structural complex between receptor tyrosine kinase c-Met and β1 integrin in metastases. Using novel cell culture and in vivo assays, we found that c-Met/β1 complex induction promotes breast cancer intravasation and adhesion to the vessel wall, but does not increase extravasation. These effects may be driven by the ability of the c-Met/β1 complex to increase mesenchymal and stem cell characteristics. Multiplex transcriptomic analysis revealed upregulated Wnt and hedgehog pathways after c-Met/β1 complex induction. A β1 integrin point mutation that prevented binding to c-Met reduced intravasation. OS2966, a therapeutic antibody disrupting c-Met/β1 binding, decreased invasion and mesenchymal gene expression and morphology of breast cancer cells. Bone-seeking breast cancer cells exhibited higher c-Met/β1 complex levels than parental controls and preferentially adhere to tissue-specific matrix. Patient bone metastases demonstrated higher c-Met/β1 levels than brain metastases. Thus, the c-Met/β1 complex drives breast cancer cell intravasation and preferential affinity for bone tissue-specific matrix. Pharmacological targeting of the complex may prevent metastases, particularly osseous metastases.

scholarly journals CSIG-04. ROLE OF c-Met/β1 INTEGRIN COMPLEX IN THE METASTATIC CASCADE

2020 ◽  
Vol 22 (Supplement_2) ◽  
pp. ii28-ii28
Author(s):  
Sweta Sudhir ◽  
Darryl Lau ◽  
Harsh Wadhwa ◽  
Saket Jain ◽  
Ankush Chandra ◽  
...  
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Cancer Cells ◽  
Breast Cancer Cells ◽  
Human Cancer ◽  
Β1 Integrin ◽  
Blocking Antibody ◽  
Tissue Specific ◽  
Metastatic Cascade

Abstract Metastases cause 90% of human cancer deaths. The metastatic cascade involves 5 steps: local invasion, intravasation, extravasation, metastatic site colonization, and proliferation. While individual mediators of these processes have been investigated, interactions between these mediators remain less well defined. We previously identified a structural complex between receptor tyrosine kinase c-Met and β1 integrin in metastases that form under certain biological and therapeutic inducers, including bevacizumab. Using novel cell culture and in vivo assays, we found that c-Met/β1 complex induction promotes breast cancer intravasation and adhesion to the vessel wall but does not increase extravasation. These effects may be driven by the ability of the c-Met/β1 complex to increase mesenchymal and stem cell characteristics in breast cancer cells. Multiplex transcriptomic analysis revealed upregulated Wnt and hedgehog pathways after c-Met/β1 complex induction in breast cancer cells. We subsequently used CRISPR to introduce a β1 integrin point mutation that prevented binding to c-Met and led to reduced intravasation, confirming the importance of c-Met/β1 integrin binding for the metastatic cascade. OS2966, a therapeutic B1 integrin blocking antibody, disrupted c-Met/β1 binding as well, and decreased invasion, mesenchymal gene expression, and mesenchymal morphology of breast cancer cells. Bone-seeking breast cancer cells exhibited higher c-Met/β1 complex levels than parental controls and preferentially adhere to tissue-specific matrix. Patient bone metastases demonstrated higher c-Met/β1 complex levels than brain metastases. Thus, our research suggests the c-Met/β1 complex drives breast cancer cell intravasation and preferential affinity for bone tissue-specific matrix. Pharmacological targeting of the complex may prevent metastases, particularly osseous metastases.

scholarly journals Role of c-Met/β1 integrin complex in the metastatic cascade in breast cancer

JCI Insight ◽  
2021 ◽  
Author(s):  
Darryl Lau ◽  
Harsh Wadhwa ◽  
Sweta Sudhir ◽  
Alexander Chih-Chieh Chang ◽  
Saket Jain ◽  
...  
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Β1 Integrin ◽  
Metastatic Cascade

scholarly journals Splicing factor SRSF1 promotes breast cancer progression via oncogenic splice switching of PTPMT1

2021 ◽  
Vol 40 (1) ◽  
Author(s):  
Jun-Xian Du ◽  
Yi-Hong Luo ◽  
Si-Jia Zhang ◽  
Biao Wang ◽  
Cong Chen ◽  
...  
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Cancer Progression ◽  
High Risk Group ◽  
Clinical Samples ◽  
Binding Motif ◽  
Ki 67 ◽  
Tissue Samples

Abstract Background Intensive evidence has highlighted the effect of aberrant alternative splicing (AS) events on cancer progression when triggered by dysregulation of the SR protein family. Nonetheless, the underlying mechanism in breast cancer (BRCA) remains elusive. Here we sought to explore the molecular function of SRSF1 and identify the key AS events regulated by SRSF1 in BRCA. Methods We conducted a comprehensive analysis of the expression and clinical correlation of SRSF1 in BRCA based on the TCGA dataset, Metabric database and clinical tissue samples. Functional analysis of SRSF1 in BRCA was conducted in vitro and in vivo. SRSF1-mediated AS events and their binding motifs were identified by RNA-seq, RNA immunoprecipitation-PCR (RIP-PCR) and in vivo crosslinking followed by immunoprecipitation (CLIP), which was further validated by the minigene reporter assay. PTPMT1 exon 3 (E3) AS was identified to partially mediate the oncogenic role of SRSF1 by the P-AKT/C-MYC axis. Finally, the expression and clinical significance of these AS events were validated in clinical samples and using the TCGA database. Results SRSF1 expression was consistently upregulated in BRCA samples, positively associated with tumor grade and the Ki-67 index, and correlated with poor prognosis in a hormone receptor-positive (HR+) cohort, which facilitated proliferation, cell migration and inhibited apoptosis in vitro and in vivo. We identified SRSF1-mediated AS events and discovered the SRSF1 binding motif in the regulation of splice switching of PTPMT1. Furthermore, PTPMT1 splice switching was regulated by SRSF1 by binding directly to its motif in E3 which partially mediated the oncogenic role of SRSF1 by the AKT/C-MYC axis. Additionally, PTPMT1 splice switching was validated in tissue samples of BRCA patients and using the TCGA database. The high-risk group, identified by AS of PTPMT1 and expression of SRSF1, possessed poorer prognosis in the stage I/II TCGA BRCA cohort. Conclusions SRSF1 exerts oncogenic roles in BRCA partially by regulating the AS of PTPMT1, which could be a therapeutic target candidate in BRCA and a prognostic factor in HR+ BRCA patient.

scholarly journals Ivermectin converts cold tumors hot and synergizes with immune checkpoint blockade for treatment of breast cancer

2021 ◽  
Vol 7 (1) ◽  
Author(s):  
Dobrin Draganov ◽  
Zhen Han ◽  
Aamir Rana ◽  
Nitasha Bennett ◽  
Darrell J. Irvine ◽  
...  
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Immune Responses ◽  
Immune Checkpoint Blockade ◽  
Checkpoint Blockade ◽  
Synergistic Activity ◽  
Primary Tumors ◽  
T Cell Infiltration ◽  
Cancer Cell Death ◽  
Bona Fide

AbstractWe show that treatment with the FDA-approved anti-parasitic drug ivermectin induces immunogenic cancer cell death (ICD) and robust T cell infiltration into breast tumors. As an allosteric modulator of the ATP/P2X4/P2X7 axis which operates in both cancer and immune cells, ivermectin also selectively targets immunosuppressive populations including myeloid cells and Tregs, resulting in enhanced Teff/Tregs ratio. While neither agent alone showed efficacy in vivo, combination therapy with ivermectin and checkpoint inhibitor anti-PD1 antibody achieved synergy in limiting tumor growth (p = 0.03) and promoted complete responses (p < 0.01), also leading to immunity against contralateral re-challenge with demonstrated anti-tumor immune responses. Going beyond primary tumors, this combination achieved significant reduction in relapse after neoadjuvant (p = 0.03) and adjuvant treatment (p < 0.001), and potential cures in metastatic disease (p < 0.001). Statistical modeling confirmed bona fide synergistic activity in both the adjuvant (p = 0.007) and metastatic settings (p < 0.001). Ivermectin has dual immunomodulatory and ICD-inducing effects in breast cancer, converting cold tumors hot, thus represents a rational mechanistic partner with checkpoint blockade.

scholarly journals Antiproliferative Effect of Androgen Receptor Inhibition in Mesenchymal Stem-Like Triple-Negative Breast Cancer

2016 ◽  
Vol 38 (3) ◽  
pp. 1003-1014 ◽  
Author(s):  
Aiyu Zhu ◽  
Yan Li ◽  
Wei Song ◽  
Yumei Xu ◽  
Fang Yang ◽  
...  
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Androgen Receptor ◽  
Cyclin D1 ◽  
Cancer Cells ◽  
Triple Negative Breast Cancer ◽  
Breast Cancer Cells ◽  
Triple Negative

Background/Aims: Androgen receptor (AR), a steroid hormone receptor, has recently emerged as prognostic and treatment-predictive marker in breast cancer. Previous studies have shown that AR is widely expressed in up to one-third of triple-negative breast cancer (TNBC). However, the role of AR in TNBC is still not fully understood, especially in mesenchymal stem-like (MSL) TNBC cells. Methods: MSL TNBC MDA-MB-231 and Hs578T breast cancer cells were exposed to various concentration of agonist 5-α-dihydrotestosterone (DHT) or nonsteroidal antagonist bicalutamide or untreated. The effects of AR on cell viability and apoptosis were determined by MTT assay, cell counting, flow cytometry analysis and protein expression of p53, p73, p21 and Cyclin D1 were analyzed by western blotting. The bindings of AR to p73 and p21 promoter were detected by ChIP assay. MDA-MB-231 cells were transplanted into nude mice and the tumor growth curves were determined and expression of AR, p73 and p21 were detected by Immunohistochemistry (IHC) staining after treatment of DHT or bicalutamide. Results: We demonstrate that AR agonist DHT induces MSL TNBC breast cancer cells proliferation and inhibits apoptosis in vitro. Similarly, activated AR significantly increases viability of MDA-MB-231 xenografts in vivo. On the contrary, AR antagonist, bicalutamide, causes apoptosis and exerts inhibitory effects on the growth of breast cancer. Moreover, DHT-dependent activation of AR involves regulation in the cell cycle related genes, including p73, p21 and Cyclin D1. Further investigations indicate the modulation of AR on p73 and p21 mediated by direct binding of AR to their promoters, and DHT could make these binding more effectively. Conclusions: Our study demonstrates the tumorigenesis role of AR and the inhibitory effect of bicalutamide in AR-positive MSL TNBC both in vitro and in vivo, suggesting that AR inhibition could be a potential therapeutic approach for AR-positive TNBC patients.

scholarly journals Yanghe Huayan decoction inhibits the capability of trans-endothelium and angiogenesis of HER2+ breast cancer via pAkt signaling

2019 ◽  
Vol 39 (2) ◽  
Author(s):  
Xiao-Fei Liu ◽  
Jing-Wei Li ◽  
Hong-Zhi Chen ◽  
Zi-Yuan Sun ◽  
Guang-Xi Shi ◽  
...  
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Chinese Medicine ◽  
Precancerous Lesion ◽  
Tumor Development ◽  
Akt Activation ◽  
Her2 Breast Cancer ◽  
Prevention And Treatment

Abstract Background: Yanghe Huayan Decoction (YHD), a traditional Chinese medicine, is one of the most common complementary medicine currently used in the treatment of breast cancer (BC). It has been recently linked to suppress precancerous lesion and tumor development. The current study sought to explore the role of YHD on trans-endothelium and angiogenesis of BC. Methods: HER2+ BC cells were treated with YHD, Trastuzumab, or the combination in vitro and in vivo to compare the effects of them on trans-endothelium and angiogenesis features. The present study also investigated the potential molecular mechanism of YHD in inhibiting angiogenesis of BC. Results: YHD significantly suppressed the invasion and angiogenesis of BC cells via elevated pAkt signaling. Administration of YHD in vivo also strikingly repressed angiogenesis in tumor grafts. Conclusion: YHD could partially inhibit and reverse tumorigenesis of BC. It also could inhibit Akt activation and angiogenesis in vitro and in vivo. Its effect was superior to trastuzumab. Thus it was suitable for prevention and treatment of BC.

scholarly journals The role of ProMyelocytic Leukemia (PML) protein in breast cancer and breast cancer stem cells

2018 ◽  
Author(s):  
Νικολέτα-Νίκη Σαχίνη
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Stem Cells ◽  
Cancer Stem Cells ◽  
Promyelocytic Leukemia ◽  
Breast Cancer Stem Cells ◽  
Forkhead Box ◽  
Forkhead Box M1

Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί την πιο συχνή μορφή καρκίνου στις γυναίκες. Πρόκειται για μια ετερογενή ασθένεια όσον αφορά το φαινότυπό της και το γενετικό της υπόβαθρο. Καρκινικά χαρακτηριστικά, όπως ο ρυθμός πολλαπλασιασμού, η διεισδυτικότητα, η μεταστατικότητα, η ανθεκτικότητα στα φάρμακα και συγκεκριμένες ογκογόνες μεταλλαγές διαφέρουν μεταξύ περιπτώσεων καρκίνου του μαστού. Τέτοιου είδους ετερογένεια (ενδο-ογκική και δι-ογκική) μεταξύ των όγκων προκύπτει από στοχαστικές γενετικές και επιγενετικές αλλαγές οι οποίες προσδίδουν κληρονομήσιμες φαινοτυπικές και λειτουργικές διαφορές μεταξύ των καρκινικών κυττάρων. Παρ’ όλο που υπάρχουν θεραπευτικά σχήματα που αντιμετωπίζουν επιτυχώς την ασθένεια, η ετερογενής της φύση την καθιστά δύσκολο θεραπευτικό στόχο. Επομένως, η κατανόηση των παθογενετικών και μοριακών μηχανισμών οι οποίοι διέπουν τη νόσο και τους διαφορετικούς υποτύπους της είναι απαραίτητη για την ανακάλυψη νέων φαρμακευτικών στόχων και το σχεδιασμό εξατομικευμένης θεραπείας.Η πρωτεΐνη της προμυελοκυτταρικής λευχαιμίας (PML) περιγράφεται συνήθως ως ογκοκατασταλτικός παράγοντας λόγω των προ-αποπτωτικών, ανασταλτικών του κυτταρικού κύκλου και προγηραντικών ιδιοτήτων της. Συνεπώς, η έκφρασή της απουσιάζει από πρωτοπαθή δείγματα διαφόρων νεοπλασιών, συμπεριλαμβανομένου και του καρκίνου του μαστού. Παρ’ όλα αυτά σε πρόσφατες βιβλιογραφικές αναφορές η PML χαρακτηρίζεται ως ογκογόνος παράγοντας. Συγκεκριμένα, στη χρόνια μυελογενή λευχαιμία, σε γλοιοβλαστώματα και σε ορισμένες περιπτώσεις τριπλά αρνητικού καρκίνου του μαστού η PML εκφράζεται σε υψηλά επίπεδα. Οι προ-ογκογόνες ιδιότητες της PML φαίνεται να σχετίζονται με τη ρύθμιση του κυτταρικού κύκλου των φυσιολογικών και καρκινικών βλαστοκυττάρων αλλά και τη διατήρηση της αυτο-ανανέωσης, μέσω μεταβολικών οδών π.χ. οξείδωση των λιπαρών οξέων. Επομένως, προκύπτει ότι υπό συγκεκριμένες συνθήκες η PML έχει διττό ρόλο στην ογκογένεση εκδηλώνοντας ογκοκατασταλτική ή ογκογόνα δράση.Σκοπός της παρούσας διδακτορικής διατριβής ήταν η αποσαφήνιση των μοριακών και επιγενετικών μηχανισμών με τους οποίους η PML ρυθμίζει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό και τα μονοπάτια αυτό-ανανέωσης στον καρκίνο του μαστού. Τα πειραματικά μας δεδομένα υποστηρίζουν ότι η υπερέκφραση (ΥΕ) της PML αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και μπλοκάρει τον κυτταρικό κύκλο της τριπλά αρνητικά κυτταρικής σειράς καρκίνου του μαστού, MDA-MB-231. Από την ανάλυση του μεταγραφικού προφίλ αυτών των κυττάρων προκύπτει ότι σημαντικά σηματοδοτικά μονοπάτια και βιολογικές λειτουργίες, όπως και οι ρυθμιστές τους, διαταράσσονται μετά από ΥΕ PML. Ενδιαφέρον παρουσιάζει το γεγονός ότι πολλά από τα γονίδια σχετιζόμενα με τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό των οποίων η έκφραση μειώνεται μετά από ΥΕ PML είναι και, θετικά, ρυθμιζόμενοι στόχοι του μεταγραφικού παράγοντα FOXM1 (Forkhead Box M1). Η λειτουργική αλληλεπίδραση της PMLIV με την επικράτεια πρόσδεσης του FOXM1 στο DNA, καθώς και η μείωση του FOXM1 σε επίπεδο mRNA και πρωτεΐνης, υποδεικνύουν ότι η PMLIV είναι ένας καταστολέας του FOXM1. Επιπλέον, δείξαμε ότι η PMLIV YE επηρεάζει το μεταγραφικό πρόγραμμα του μεταγραφικού παράγοντα, FOXO3, o οποίος δρα ανοδικά του FOXM1. Συμπερασματικά, προτείνουμε ότι η PML επηρεάζει την ισορροπία των FOXO3 και FOXM1 μεταγραφικών προγραμμάτων στοχεύοντας διακριτά υποσύνολα γονιδίων. Τα αποτελέσματα μας δείχνουν ότι υψηλά επίπεδα PML μπορούν να επηρεάσουν ταυτόχρονα ποικίλα σηματοδοτικά μονοπάτια στοχεύοντας τον άξονα FOXO3-FOXM1, ο οποίος συνδέει τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό (FOXM1) με την απόπτωση, διακοπή του κυτταρικού κύκλου και μηχανισμούς επιβίωσης (FOXO3). Βρήκαμε ακόμη ότι εκτός από τους FOXO3 και FOXM1, η ΥΕ PML στοχεύει κι άλλους καίριους μεταγραφικούς παράγοντες (NFYA,E2F,TBP) με γενικό ρόλο στη μεταγραφή και στον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Συνεπώς, θεωρούμε ότι η PMLIV ΥΕ επιδρά σε σημαντικές βιολογικές διεργασίες μέσω ενός σύνθετου δικτύου μεταγραφικών παραγόντων και επιγενετικών αλλαγών. Αρχικά πειράματα PMLIV YE σε κύτταρα διαφορετικού τύπου καρκίνου του μαστού, τα Τ47D, έδειξαν ότι η PMLIV YE οδηγεί σε αναστολή του κυτταρικού πολλαπλασιασμού, αλλά προκαλεί και διαφορετικές αποκρίσεις σε σχέση με τα MDA-MB-231 κύτταρα.Μελετήσαμε ακόμη το ρόλο της PMLIV σε βλαστικά καρκινικά κύτταρα του μαστού. Παρατηρήσαμε ότι η PMLIV YE μειώνει την ικανότητα σχηματισμού ογκοσφαιρών στην καρκινική σειρά MDA-MB-231, υποδηλώνοντας ότι η PMLIV μειώνει την αυτό-ανανέωση των βλαστικών καρκινικών κυττάρων. Επιπλέον, ερευνήσαμε την επίδραση της PMLIV σε απομονωμένους, με βάση την έκφραση των επιφανειακών δεικτών EpCAM/CD24, υποπληθυσμούς καρκινικών κυττάρων και διαπιστώσαμε ότι η PMLIV YE επηρεάζει με διαφορετικό τρόπο την έκφραση γονιδίων που εμπλέκονται στη διαφοροποίηση του επιθηλίου, στην επιθηλιακή προς μεσεγχυματική μετάβαση, στον πολλαπλασιασμό και στη βλαστικότητα του κάθε υποπληθυσμού, καθώς και την ικανότητα αυτο-ανανέωσης η οποία καθορίστηκε in vitro με τη δοκιμασία σφαιρογένεσης και in vivo με ξενομοσχεύματα. Επομένως, τα αρχικά μας δεδομένα, σε αντίθεση με προηγούμενες αναφορές, υποστηρίζουν την άποψη ότι πολύ ογκογόνοι κυτταρικοί υποπληθυσμοί εμπίπτουν σε περισσότερους από έναν EpCAM/CD24 υπότυπους οι οποίοι επηρεάζονται από την PMLIV με διαφορετικό τρόπο.Συμπερασματικά, η ερευνά μας δίνει πληροφορίες για τη ρύθμιση της ανάπτυξης των όγκων από την PML στον καρκίνο του μαστού. Προσδιορίσαμε τους FOXO3 και FOXM1 σαν αλληλεπιδρώντες παράγοντες της PML, οι οποίοι προσδιορίζουν και το λειτουργικό αποτέλεσμα της PML στο κυτταρικό υπόβαθρο των MDA-MB-231 κυττάρων και αναδείξαμε έναν καινούριο, ρυθμιστικό άξονα στον πολλαπλασιασμό του καρκίνου του μαστού, PML/FOXO3/FOXM1, ο οποίος μπορεί να είναι θεραπευτικός στόχος. Επιπλέον, οι αρχικές παρατηρήσεις στα T47D κύτταρα, ενισχύουν την άποψη περί κυτταρικού υποβάθρου εξαρτώμενης δράσης της PML. Η PMLIV YE επηρέασε πολύ λιγότερο τη δημιουργία σφαιρών, ένδειξη αυτο-ανανέωσης, στα T47D σε σχέση με τα MDA-MB-231. Επιπλέον, συγκρίνοντας το μεταγραφικό προφίλ των δύο κυτταρικών σειρών, οι οποίες αντιπροσωπεύουν διαφορετικούς μοριακούς υποτύπους του καρκίνου του μαστού, μετά από PMLIV YE διαπιστώσαμε ότι η PMLIV επηρεάζει τόσο κοινές αλλά και διακριτές ομάδες γονιδίων. Προτείνουμε ότι η PML ευνοεί τόσο την αναστολή της ανάπτυξης του όγκου όσο και μηχανισμούς επιβίωσης σε διαφορετικό βαθμό, ο οποίος καθορίζεται από το εκάστοτε γενετικό και επιγενετικό υπόβαθρο των κυττάρων.

PEAK1 promotes invasion and metastasis and confers drug resistance in breast cancer

2021 ◽  
Author(s):  
xingang wang ◽  
YAN ZHENG ◽  
YU WANG
Keyword(s):  
Breast Cancer ◽  
Drug Resistance ◽  
Cell Growth ◽  
Cancer Cells ◽  
Breast Cancer Cells ◽  
Multi Drug Resistance ◽  
Cancer Tissues

Abstract Background and AimsPseudopodium-enriched atypical kinase 1 (PEAK1) has reported to be upregulated in human malignancies and related with poor prognosis. Enhanced PEAK1 expression facilitates tumor cell survival, invasion, metastasis and chemoresistance. However, the role of PEAK1 in breast cancer is not clear. Here, we investigated the PEAK1 expression in breast cancer and analyzed its relation with clinicopathological status and chemotherapy resistance to the neoadjuvant chemotherapy (NAC). We also investigated the role of PEAK1 on breast cancer cells in vitro and in vivo. MethodsImmunohistochemistry (IHC) was performed in 112 surgical resected breast cancer tissues. The associations between clinicopathological status, multi-drug resistance and PEAK1 expression were determined. Effect of PEAK1 overexpression or down-expression on proliferation, colony formation, invasion, migration, metastasis and Doxorubicin sensitivity in the MCF-7 cells in vitro and in vivo was detected. ResultsPEAK1 was overexpressed in breast cancer tissues and NAC -resistant breast cancer tissues. High PEAK1 expression was related with tumor size, high tumor grade, T stage, LN metastasis, recurrence, Ki-67 expression, Her-2 expression and multi-drug resistance. Targeting PEAK1 inhibited cell growth, invasion, metastasis and reversed chemoresistance to Doxorubicin in breast cancer cells in vitro and in vivo. ConclusionHigh PEAK1 expression was associated with invasion, metastasis and chemoresistance of breast cancers. Furthermore, targeting PEAK1 could inhibit cell growth and metastasis, and reverse chemoresistance in breast cancer cells, which provides an effective treatment strategies for breast cancer.

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document