806 A circulus vitiosus causes loss of proteostasis in Cockayne syndrome

Marius Costel Alupei; Pallab Maity; Philipp Ralf EBer; Ioanna Krikki; Francesca Tuorto; Marianna Penzo; Rosanna Parlato; Adrian Schelling; Vincent Laugel; Lorenzo Montanaro; Karin Scharffetter-Kochanek; Sebastian Iben

doi:10.1016/j.jid.2018.03.816

Pathophysiology of the failing heart

Therapeutische Umschau ◽

10.1024/0040-5930.57.5.284 ◽

2000 ◽

Vol 57 (5) ◽

pp. 284-292 ◽

Cited By ~ 2

Author(s):

Pieske ◽

Hasenfuß

Keyword(s):

Failing Heart ◽

Circulus Vitiosus

Bei Herzinsuffizienz führt häufig eine primäre myokardiale Schädigung zur Aktivierung kompensatorischer Gegenregulationsmechanismen, die unmittelbar zur Progression der Herzinsuffizienz beitragen (Circulus vitiosus). Am Myokard selbst kommt es neben kompensatorischer Hypertrophie zu Dilatation und Gefügeumbau (Remodeling). Darüber hinaus treten Störungen der Endothelfunktion und Veränderungen der Skelettmuskulatur auf. Hinzu kommen spezifische subzelluläre Veränderungen auf der Ebene der Myozyten, die letztendlich zu einer gestörten Funktion der physiologischen Regulationsmechanismen der myokardialen Kontraktilität führen. Störungen des intrazellulären Ca2+-Stoffwechsels beruhen insbesondere auf einer verminderten Ca2+-Wiederaufnahmekapazität des sarkoplasmatischen Retikulums und einer vermehrten Aktivität des sarkolemmalen Na+/Ca2+-Austauschers. In der Konsequenz führt die Abnahme der intrazellulären systolischen Ca2+-Konzentration bei steigender Schlagfrequenz zur verminderten Aktivierung der kontraktilen Proteine und damit zu der beobachteten negativen Kraft-Frequenz-Beziehung. Die verminderte Expression myokardialer beta-Rezeptoren und Störungen im Bereich der Kopplungsproteine führen zu einer reduzierten Stimulierbarkeit der Adenylatzyklase und einer Abnahme des cAMP-Gehaltes der Myozyten. Hierdurch ist am insuffizienten menschlichen Herzen die Phosphorylierung intrazellulärer Funktionsproteine vermindert. Dies führt zu einer weiteren Abnahme der Ca2+-Wiederaufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum und möglicherweise zu einer gesteigerten Ca2+-Sensitivität der kontraktilen Proteine. Der Frank-Starling-Mechanismus scheint am isolierten menschlichen Myokard bei Herzinsuffizienz weitgehend erhalten zu sein. Unter physiologischen Bedingungen kommt es zu einem engen Zusammenspiel dieser Regulationsmechanismen. beta-Rezeptor-Stimulation steigert unmittelbar die myokardiale Kontraktionskraft, führt aber auch zur Potenzierung der Kraft-Frequenz-Beziehung und möglicherweise zu einer Abschwächung der Ca2+-Ansprechbarkeit der kontraktilen Proteine und damit zu einer verminderten Wirksamkeit des Frank-Starling-Mechanismus. Eine Abschwächung der beta-adrenergen Stimulierbarkeit des Myokards kann deshalb zu einer weiteren Verschlechterung der Kraft-Frequenz-Beziehung führen. Inwiefern vasoaktive Peptide (Endothelin, Angiotensin) in diese Regulationsmechanismen bei Herzfrequenz eingreifen, ist derzeit offen.

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Knochenmetastasen

Osteologie/Osteology ◽

10.1055/s-0037-1622031 ◽

2014 ◽

Vol 23 (04) ◽

pp. 239-244

Author(s):

R. Ebert ◽

M. Rauner ◽

T. Rachner ◽

N. Schütze ◽

C.-C. Glüer ◽

...

Keyword(s):

Circulus Vitiosus ◽

Therapeutische Zielstrukturen

ZusammenfassungKnochenmetastasen sind ein klinisch relevantes Problem und ihre Inzidenz nimmt zu. Die Fähigkeit von Tumorzellen, in den Knochen zu metastasieren, erfordert zellbiologische Veränderungen, die zur Migration und zur aktiven Überwindung von Barrieren wie Basalmembranen und Extrazellulärmatrix befähigen. Das „Homing” im Knochen findet dann statt, wenn Tumorzellen dort anheften und gut überleben können. Die Interaktion der beteiligten Zelltypen bewirkt eine Änderung des Phänotyps in allen Partnern einer solchen „malignen Konversation”. Die resultierende Signatur ist oft permanent und führt auf der einen Seite zu einer Suszeptibilität des Stromas für die Metastasierung und auf der anderen Seite zu einer starken Veränderung der Tumorbiologie, die sich vom Primärtumor wesentlich unterscheidet. In einem klassischen Circulus vitiosus können Tumorzellen direkt und indirekt Osteoklasten stimulieren und Osteolysen verursachen. Auf die Osteoblastenfunktion können sie zweierlei Auswirkungen haben. Sie können die Mineralisierung stark stimulieren und damit osteoblastische Metastasen verursachen, sie können aber auch starke Hemmstoffe der Knochenregeneration ausschütten, die eine Osteoplegie hervorrufen, ein völliges Lahm legen der Knochenregeneration. Die Kombination aus Osteolyse und Osteoplegie führt klinisch zu einer besonders schwerwiegenden Situation des Knochenverlusts mit pathologischen Frakturen. Die geschützten Stammzellnischen des Knochenmarks sind auch für Tumorzellen eine gute Möglichkeit zum Überleben. Tumorzellen können sich diese Nischen selbst induzieren. Sie können sich dabei in Richtung Tumorstammzelle verändern und können später zum Ausgangspunkt von Tumorrezidiven werden. Es ist daher für die Zukunft sinnvoll, den Knochen und das Knochenmark als therapeutische Zielstrukturen in onkologische Therapiekonzepte einzubeziehen.

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Chronische Obstipation im Kindesalter

Kinder- und Jugendmedizin ◽

10.1055/s-0038-1625728 ◽

2007 ◽

Vol 7 (08) ◽

pp. 465-470

Author(s):

Holm Uhlig ◽

Ulrike Pfeiffer ◽

Ulf Bühligen

Keyword(s):

Wird Eine ◽

Chronische Obstipation ◽

Funktionelle Störungen ◽

Circulus Vitiosus

ZusammenfassungMit Obstipation wird eine unvollständige Stuhlentleerung innerhalb von 3 Tagen oder 3-mal pro Woche definiert. Von einer chronischen Obstipation wird gesprochen, wenn diese Störung mehr als 3 Monate andauert.Das Krankheitsbild ist häufig. Etwa 5% der ambulanten Vorstellungen in Kinderarztsprechstunden erfolgen aufgrund von Obstipation. Das bedeutet, dass der Kinderarzt täglich mit obstipierten Patienten konfrontiert wird. Die geschilderte Symptomatik ist indifferent und führt nicht immer sofort zur Diagnose. Erst die genaue Anamnese mit klinischer und rektaler Untersuchung weist den Weg. Meist bilden funktionelle Störungen die Ursache der Obstipation. Dabei verschlimmert sich die Symptomatik durch die Stuhlretention im Sinne eines Circulus vitiosus. Organische und psychische Komponenten bilden oft gemeinsame Ursachen für eine Darmentleerungsstörung. Therapeutisch ist in mehreren Phasen vorzugehen. Ernährungstherapie, orale Laxanzien, Einläufe und kontrolliertes Stuhltraining bilden die Basis einer erfolgreichen Therapie.

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Circulus vitiosus

Historisches Wörterbuch der Philosophie online ◽

10.24894/hwph.561 ◽

2017 ◽

Author(s):

Jürgen Mau

Keyword(s):

Circulus Vitiosus

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Faculty Opinions recommendation of Cockayne syndrome A and B proteins differentially regulate recruitment of chromatin remodeling and repair factors to stalled RNA polymerase II in vivo.

Faculty Opinions – Post-Publication Peer Review of the Biomedical Literature ◽

10.3410/f.1040053.488962 ◽

2006 ◽

Author(s):

Alan Lehmann

Keyword(s):

Rna Polymerase ◽

Rna Polymerase Ii ◽

Chromatin Remodeling ◽

Cockayne Syndrome

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Cockayne syndrome B protein acts as an ATP-dependent processivity factor that helps RNA polymerase II overcome nucleosome barriers

Proceedings of the National Academy of Sciences ◽

10.1073/pnas.2013379117 ◽

2020 ◽

Vol 117 (41) ◽

pp. 25486-25493 ◽

Cited By ~ 1

Author(s):

Jun Xu ◽

Wei Wang ◽

Liang Xu ◽

Jia-Yu Chen ◽

Jenny Chong ◽

...

Keyword(s):

Rna Polymerase Ii ◽

Neurological Diseases ◽

Transcription Elongation ◽

Cockayne Syndrome ◽

Stable Complex ◽

Loss Of Function ◽

Pol Ii ◽

Chromatin Remodelers ◽

Processivity Factor

While loss-of-function mutations in Cockayne syndrome group B protein (CSB) cause neurological diseases, this unique member of the SWI2/SNF2 family of chromatin remodelers has been broadly implicated in transcription elongation and transcription-coupled DNA damage repair, yet its mechanism remains largely elusive. Here, we use a reconstituted in vitro transcription system with purified polymerase II (Pol II) and Rad26, a yeast ortholog of CSB, to study the role of CSB in transcription elongation through nucleosome barriers. We show that CSB forms a stable complex with Pol II and acts as an ATP-dependent processivity factor that helps Pol II across a nucleosome barrier. This noncanonical mechanism is distinct from the canonical modes of chromatin remodelers that directly engage and remodel nucleosomes or transcription elongation factors that facilitate Pol II nucleosome bypass without hydrolyzing ATP. We propose a model where CSB facilitates gene expression by helping Pol II bypass chromatin obstacles while maintaining their structures.

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Diagnostic and severity scores for Cockayne syndrome

Orphanet Journal of Rare Diseases ◽

10.1186/s13023-021-01686-8 ◽

2021 ◽

Vol 16 (1) ◽

Author(s):

M. A. Spitz ◽

F. Severac ◽

C. Obringer ◽

S. Baer ◽

N. Le May ◽

...

Keyword(s):

Early Diagnosis ◽

Severity Score ◽

Wide Spectrum ◽

Genetic Disorder ◽

Continuous Distribution ◽

Cockayne Syndrome ◽

Clinical Severity ◽

Diagnostic Score ◽

Clinical Diagnostic ◽

Severity Scores

Abstract Background Cockayne syndrome is a progressive multisystem genetic disorder linked to defective DNA repair and transcription. This rare condition encompasses a very wide spectrum of clinical severity levels ranging from severe prenatal onset to mild adult-onset subtypes. The rarity, complexity and variability of the disease make early diagnosis and severity assessment difficult. Based on similar approaches in other neurodegenerative disorders, we propose to validate diagnostic and severity scores for Cockayne syndrome. Methods Clinical, imaging and genetic data were retrospectively collected from 69 molecularly confirmed CS patients. A clinical diagnostic score and a clinical-radiological diagnostic score for CS were built using a multivariable logistic regression model with a stepwise variable selection procedure. A severity score for CS was designed on five items (head circumference, growth failure, neurosensorial signs, motor autonomy, communication skills) and validated by comparison with classical predefined severity subtypes of CS. Results Short stature, enophtalmos, hearing loss, cataracts, cutaneous photosensitivity, frequent dental caries, enamel hypoplasia, morphological abnormalities of the teeth, areflexia and spasticity were included in the clinical diagnostic score as being the most statistically relevant criteria. Appropriate weights and thresholds were assigned to obtain optimal sensitivity and specificity (95.7% and 86.4% respectively). The severity score was shown to be able to quantitatively differentiate classical predefined subtypes of CS and confirmed the continuous distribution of the clinical presentations in CS. Longitudinal follow-up of the severity score was able to reflect the natural course of the disease. Conclusion The diagnostic and severity scores for CS will facilitate early diagnosis and longitudinal evaluation of future therapeutic interventions. Prospective studies will be needed to confirm these findings.

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