Update Mammakarzinom 2019 Teil 5 – diagnostische und therapeutische Herausforderungen neuer personalisierter Therapien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom

2019 ◽  
Vol 16 (04) ◽  
pp. 292-301
Author(s):  
Manfred Welslau ◽  
Andreas D. Hartkopf ◽  
Volkmar Müller ◽  
Achim Wöckel ◽  
Michael P. Lux ◽  
...  
Keyword(s):  
Mtor Inhibitor ◽  
Parp Inhibitor ◽  
Genetische Testung ◽  
Pi3k Inhibitors

ZusammenfassungBeim fortgeschrittenen Mammakarzinom sind in den letzten Jahren deutliche Fortschritte erzielt worden, fast alle auf dem Gebiet der zielgerichteten Therapie. Pertuzumab und Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) konnten beim HER2-positiven Mammakarzinom eingeführt werden. Nun sind weitere Anti-HER2-Therapien in der Entwicklung (z. B. Margetuximab, DS-8201a, Pyrotinib), die weitere Resistenzmechanismen im HER2-Signalweg überwinden können. Auf dem Gebiet des hormonrezeptorpositiven Mammakarzinoms wurden in der Vergangenheit ein mTOR-Inhibitor und CDK4/6-Inhibitoren eingeführt. Nun steht die Einführung des ersten PI3K-Inhibitors bevor, die eine genetische Testung des Tumors auf eine Mutation im Gen PIK3CA mit sich bringen wird. Beim tripel-negativen Mammakarzinom gibt es ebenfalls deutliche Fortschritte: Durch Kombination von Chemo- mit Immuntherapie konnte ein Vorteil für das Gesamtüberleben in einer Subgruppe (Immunzellen PD-L1-positiv) gezeigt werden. Die PARP-Inhibitor-Therapie für HER2-negative Patientinnen mit einer Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 war ebenfalls in einer Subgruppe mit einem verbesserten Gesamtüberleben assoziiert. Diese vielversprechenden, neuen Studienergebnisse werden in dieser Übersichtsarbeit zusammengefasst.

Handle with care – effektives Toxizitätsmanagement während Chemotherapie eines serösen high-grade Ovarialkarzinoms

2021 ◽  
Vol 53 (04) ◽  
pp. 179-182
Author(s):  
Peter Holzhauer
Keyword(s):  
Parp Inhibitor ◽  
Brca2 Mutation ◽  
High Grade ◽  
Genetische Testung ◽  
Maligne Erkrankung ◽  
Carboplatin Auc

ZusammenfassungHier wird der komplikationsreiche Behandlungsverlauf einer heute 50-jährigen Patientin dargestellt. Operativ konnte bei schon weit fortgeschrittener Peritonealkarzinose keine Tumorfreiheit erreicht werden. Wegen des sehr reduzierten Allgemeinzustands war initial nur eine Monochemotherapie mit Carboplatin AUC 5 möglich. Unter dieser deeskalierten Monotherapie kam es schon nach dem ersten Zyklus zu einer ausgeprägten Hämatotoxizität mit behandlungsbedürftiger Anämie, Thrombopenie sowie Leukopenie, sodass mehrmalige Transfusionen von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten und G-CSF-Gaben notwendig wurden. Die weiteren Zyklen mussten mit erheblich reduzierter Dosierung angepasst werden. Unter dieser suboptimalen Dosierung war die maligne Erkrankung progredient, die Patientin musste einen Sigmastent bei symptomatischer Sigmastenose erhalten.Ab diesem Zeitpunkt wurde die weitere Behandlung der Patientin in einem intensiven komplementär/supportiven Konzept und mit einer individualisierten Chemotherapiekombination fortgeführt. Darunter kam es zu einer rückläufigen Hämatotoxizität, die Chemotherapie konnte nach 6 Zyklen mit einer weitgehenden Remission aller Tumormanifestationen beendet werden. Die genetische Testung ergab eine BRCA2-Mutation. Daraufhin erhielt die Patientin eine orale Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Niraparib 4.

Selective Inhibition Of The PI3K-Alpha Isoform Blocks Myeloma Cell Growth and Survival

Blood ◽  
2013 ◽  
Vol 122 (21) ◽  
pp. 5364-5364
Author(s):  
Andreas Guenther ◽  
Renate Burger ◽  
Wolfram Klapper ◽  
Matthias Staudinger ◽  
Martin Gramatzki
Keyword(s):  
Cell Growth ◽  
Western Blot ◽  
Growth Inhibition ◽  
Cell Lines ◽  
Mtor Inhibitor ◽  
Mtor Inhibitors ◽  
Myeloma Cell ◽  
Growth And Survival ◽  
Pi3k Inhibitors ◽  
Downstream Target

Abstract Introduction Both, the phosphoinositide-3kinase (PI3K)/AKT pathway as well as its nutrient-dependent downstream target, the mToR (mammalian target of rapamycin) kinase, are essential for the growth and survival of malignant plasma cells. PI3K exists in four isotypes (α - δ), the role of each of these isotypes in multiple myeloma (MM), however, is not defined. Therefore, we evaluated systematically the in vitroanti-myeloma activity of NVP-BYL719 (Novartis), a newly developed inhibitor highly selective for the PI3K α isoform, and compared it with the activity of other inhibitors targeting the PI3K/AKT/mToR signaling network at different sites. Since inhibition of mToRC1 may lead to PI3K activation by a feedback loop, we looked also at combinations of NVP-BYL719 and rapalogs. Materials and Methods An MTS based growth assay was used to measure growth inhibition of NVP-BYL719 in comparison to different inhibitors (the pan-PI3K inhibitors Ly294002 and NVP-BKM120, the dual PI3K/mToR inhibitor NVP-BEZ235, and the allosteric mToR inhibitors rapamycin and everolimus) on six human malignant plasma cell lines and two non-myeloma cell lines, K562 and Raji. Western blot analysis was used to confirm inhibitor activity and specificity. In addition, combinations of PI3K and mToR inhibitors were tested and antagonistic/synergistic activity was calculated with the CalcuSynTM (Biosoft) software. Results The selective PI3K alpha inhibitor NVP-BYL719 inhibited myeloma cell growth at a dose level (IC50 < 10 µM in 5/6 cell lines), where non-MM cell lines were not affected. Only cell line U266 was showed moderate sensitivity. The levels of the PI3K isoforms αwere comparable in all tested MM cell , as shown by Western blot. NVP-BYL719 blocked phosphorylation of AKT and of protein S6, an mToR downstream target. Of note, whenever rapamycin was combined with a PI3K inhibitor including NVP-BYL719, synergistic growth inhibition was seen, even in combination with the dual PI3K/mToR inhibitor NVP-BEZ235. Conclusions Here, the PI3Kα isoform is reported as being essential for the growth of myeloma cells. This provides the rationale for the therapeutic exploration of such isoform specific PI3K inhibitors in MM allowing dose intensification with less toxicity. Allosteric mToR inhibitors, already active in early clinical trials in MM patients may provide interesting combination partners for these PI3K-inhibitors. Disclosures: Guenther: Novartis: Consultancy. Gramatzki:Novartis: Consultancy.

PARP inhibitor pick-me-up

2019 ◽  
Vol 18 (11) ◽  
pp. 814-814 ◽  
Author(s):  
Asher Mullard
Keyword(s):  
Parp Inhibitor

Posttransplant CMV infection and the role of immunosuppression (Sponsor: Novartis Pharma GmbH, Nürnberg)

2016 ◽  
Vol 04 (01) ◽  
pp. 4-10
Keyword(s):  
Lower Incidence ◽  
Paradigm Shift ◽  
Mtor Inhibitor ◽  
De Novo ◽  
Expert Panel ◽  
Risk Of Infection ◽  
Cmv Infection ◽  
Expert Meeting ◽  
Selection Of

AbstractImmunosuppression permits graft survival after transplantation and consequently a longer and better life. On the other hand, it increases the risk of infection, for instance with cytomegalovirus (CMV). However, the various available immunosuppressive therapies differ in this regard. One of the first clinical trials using de novo everolimus after kidney transplantation [1] already revealed a considerably lower incidence of CMV infection in the everolimus arms than in the mycophenolate mofetil (MMF) arm. This result was repeatedly confirmed in later studies [2–4]. Everolimus is now considered a substance with antiviral properties. This article is based on the expert meeting “Posttransplant CMV infection and the role of immunosuppression”. The expert panel called for a paradigm shift: In a CMV prevention strategy the targeted selection of the immunosuppressive therapy is also a key element. For patients with elevated risk of CMV, mTOR inhibitor-based immunosuppression is advantageous as it is associated with a significantly lower incidence of CMV events.

Neu diagnostiziertes Ovarialkarzinom

2019 ◽  
Vol 10 (03) ◽  
pp. 113-113
Author(s):  
Susanne Krome
Keyword(s):  
Parp Inhibitor

Nach einer zytoreduktiven Operation und Chemotherapie erleiden 70 % der Patientinnen mit Ovarialkarzinomen innerhalb von 3 Jahren ein Rezidiv. Der PARP-Inhibitor Olaparib war bei Frauen mit BRCA1/2-Mutation und platinsensitiven Rückfällen eine effektive Erhaltungstherapie. Die SOLO1-Studie belegt die Wirksamkeit von Olaparib nun auch bei neu diagnostizierten Karzinomen.

Preclinical evaluation of the PARP-inhibitor olaparib for the treatment of ovarian clear cell cancer

2011 ◽  
Vol 71 (08) ◽  
Author(s):  
KJ Dedes ◽  
P Wilkerson ◽  
D Wetterskog ◽  
MB Lambros ◽  
R Natrajan ◽  
...  
Keyword(s):  
Clear Cell ◽  
Parp Inhibitor ◽  
Cell Cancer ◽  
Preclinical Evaluation
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