Pharmakologische Beeinflussung der Freisetzung von t-PA aus dem Gefäßendothel

1991 ◽  
Vol 11 (02) ◽  
pp. 76-88 ◽  
Author(s):  
H.-P. Kiöcking
Keyword(s):  
Tissue Type ◽  
Faktor Xa

ZusammenfassungDie akute Freisetzung von tissue-type Plasminogenaktivator (t-PA) aus dem Gefäßendothel hat eine entscheidende Bedeutung für die Verhütung intravasaler Fibrinablagerungen.Mediatoren (plättchenaktivierender Faktor, Bradykinin, Histamin), adrenerge und cholinerge Transmitter (Isoprenalin, Acetylcholin), Gerinnungsfaktoren (Thrombin, Faktor Xa), polyanionische Verbindungen (Heparin, Pentosanpolysulfat, Natriumhumat, Enoxaparin-Natrium, Defibrotide), aliphatische Alkohole (Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol) und 1-Desamino-8-D-argininvasopressin (DDAVP) bewirken am isoliert durchströmten Gefäßpräparat (Schweineohr) eine dosisabhängige t-PA-Freisetzung. Auch im Tierexperiment (Ratte, Kaninchen, Minischwein) kann eine Erhöhung der t-PA-Aktivität mit den meisten Verbindungen erreicht werden. Die t-PA-freisetzende Wirkung von DDAVP hat für diagnostische Zwecke Eingang in die Praxis gefunden. Eine pharmakologische Stimulierung der t-PA-Freisetzung könnte zur kurzzeitigen Thromboseprophylaxe und zur partiellen Thrombolyse genutzt werden. Dazu wären gegenwärtig nur Antithrombotika in der Lage, deren t-PA-Freisetzung erwiesen ist.

Neue Antikoagulantien - die Anti-Faktor Xa-Antagonisten

2012 ◽  
Vol 69 (11) ◽  
pp. 635-641
Author(s):  
Bächli
Keyword(s):  
Faktor Xa

Neben den selektiven parenteralen Anti Faktor Xa-Präparaten Fondaparinux und Idraparinux, sind die oralen Anti Faktor Xa-Präparate Apixaban (Eliquis®) und Rivaroxaban (Xarelto®) gut untersucht in der Prävention der venösen Thromboembolie nach orthopädischen Eingriffen, bei der Prävention von Schlaganfällen bei Vorhofflimmern und bei der Therapie der venösen Thromboembolie. In der Folge werden die Indikationen, Kontraindikationen, Limitationen und der zugelassene Einsatz der Präparate aufgezeigt.

CME: Periinterventionelles Management von direkten oralen Antikoagulanzien – Abwägung von Nutzen und Risiko

Praxis ◽  
2018 ◽  
Vol 107 (9-10) ◽  
pp. 485-493
Author(s):  
Jacqueline Dülgeroglu ◽  
Dörthe Schmidt
Keyword(s):  
Faktor Xa

Zusammenfassung. Das periprozedurale Management von direkten oralen Antikoagulanzien löst bei vielen Klinikern noch Unsicherheit aus. Dies mag daran liegen, dass mit Apixaban, Dabigatran, Edoxaban und Rivaroxaban Substanzen mit unterschiedlichen Wirkansätzen und Pharmakokinetik auf dem Markt vertreten sind. Der Umgang mit DOAK bedarf einer individuellen Risikoeinschätzung betreffend Blutungen und Thromboembolien, insbesondere im perioperativen/periinterventionellen Management. Ein Therapie-Monitoring ist im Regelfall nicht erforderlich. Situativ kann die Bestimmung der Serumkonzentration von Interesse sein. Es stehen für die einzelnen Substanzen hierfür unterschiedliche Verfahren zur Verfügung. Die Möglichkeit einer Verfälschung weiterer Gerinnungsmarker muss berücksichtigt werden. Im Falle einer schweren Blutungskomplikation muss PPSB angewendet werden. Das einzige bisweilen verfügbare Antidot stellt Praxbind® (Idarucizumab) dar. Aktuelle Forschungsergebnisse lassen aber mutmassen, dass zukünftig weitere Therapieoptionen auch für Substanzen, welche den Faktor Xa hemmen, bald zur Verfügung stehen werden.

Pharmakologie der Heparine und der direkten Antikoagulanzien

2008 ◽  
Vol 28 (05) ◽  
pp. 400-420 ◽  
Author(s):  
S. Alban
Keyword(s):  
Vitamin K ◽  
Unfraktioniertes Heparin ◽  
Faktor Xa

ZusammenfassungJahrzehntelang beschränkten sich die Optionen für die Anti koagulation auf unfraktioniertes Heparin (UFH) und Vitamin-K-Antagonististen (VKA). Mit der Einführung der niedermolekularen Heparine (NMH) wurde die kurz- und mittelfristige Antikoagulation entscheidend verbessert; eine Alternative zu den VKA für die Langzeitanwendung steht noch aus. Da die Heparine belegen, dass Faktor Xa und Thrombin geeignete Angriffspunkte für die Antikoagulation darstellen, konzentriert sich die industrielle Antikoagulanzien- Forschung auf die Entwicklung direkter Thrombin- (DTI) und Faktor-Xa-Inhibitoren (DXI). Die verfügbaren bzw. in der Entwicklung am weitesten fortgeschrittenen Antikoagulanzien lassen sich in zwei Klassen einteilen: 1.) Glyko-Antikoagulanzien mit den natürlichen sulfatierten Glykosaminoglykanen (GAG) (UFH, NMH, Danaparoid) und den synthetisch hergestellten Oligosacchariden (Fondaparinux, Idraparinux und SR123781A), 2.) Xenobiotika, d. h. Proteine und chemisch-synthetische Moleküle. Die Glyko-Antikoagulanzien wirken partiell (GAG) oder ausschließlich (Oligosaccharide) durch die Katalyse von Antithrombin (AT), während die Xenobiotika direkt Thrombin oder Faktor Xa hemmen. Zurzeit stehen mit Lepirudin, Bivalirudin, Argatroban drei parenterale DTI sowie mit Dabigatranetelxilat ein oraler DTI für begrenzte Anwendungsgebiete zur Verfügung. Mit Rivaroxaban wurde kürzlich der erste orale DXI zugelassen. In dieser Übersicht werden die Entwicklung der Antikoagulanzien und das pharmakologische Profil der in der Praxis eingesetzten Antikoagulanzien beschrieben.

Structural Studies of Fibrinolysis by Electron and Light Microscopy

1999 ◽  
Vol 82 (08) ◽  
pp. 277-282 ◽  
Author(s):  
Yuri Veklich ◽  
Jean-Philippe Collet ◽  
Charles Francis ◽  
John W. Weisel
Keyword(s):  
Electron Microscopy ◽  
Light Microscopy ◽  
Plasminogen Activator ◽  
Structural Changes ◽  
Molecular Mechanisms ◽  
Degradation Products ◽  
Molecular Model ◽  
Three Dimensional ◽  
Tissue Type ◽  
Type Plasminogen Activator

IntroductionMuch is known about the fibrinolytic system that converts fibrin-bound plasminogen to the active protease, plasmin, using plasminogen activators, such as tissue-type plasminogen activator (t-PA) and urokinase-type plasminogen activator. Plasmin then cleaves fibrin at specific sites and generates soluble fragments, many of which have been characterized, providing the basis for a molecular model of the polypeptide chain degradation.1-3 Soluble degradation products of fibrin have also been characterized by transmission electron microscopy, yielding a model for their structure.4 Moreover, high resolution, three-dimensional structures of certain fibrinogen fragments has provided a wealth of information that may be useful in understanding how various proteins bind to fibrin and the overall process of fibrinolysis (Doolittle, this volume).5,6 Both the rate of fibrinolysis and the structures of soluble derivatives are determined in part by the fibrin network structure itself. Furthermore, the activation of plasminogen by t-PA is accelerated by the conversion of fibrinogen to fibrin, and this reaction is also affected by the structure of the fibrin. For example, clots made of thin fibers have a decreased rate of conversion of plasminogen to plasmin by t-PA, and they generally are lysed more slowly than clots composed of thick fibers.7-9 Under other conditions, however, clots made of thin fibers may be lysed more rapidly.10 In addition, fibrin clots composed of abnormally thin fibers formed from certain dysfibrinogens display decreased plasminogen binding and a lower rate of fibrinolysis.11-13 Therefore, our increasing knowledge of various dysfibrinogenemias will aid our understanding of mechanisms of fibrinolysis (Matsuda, this volume).14,15 To account for these diverse observations and more fully understand the molecular basis of fibrinolysis, more knowledge of the physical changes in the fibrin matrix that precede solubilization is required. In this report, we summarize recent experiments utilizing transmission and scanning electron microscopy and confocal light microscopy to provide information about the structural changes occurring in polymerized fibrin during fibrinolysis. Many of the results of these experiments were unexpected and suggest some aspects of potential molecular mechanisms of fibrinolysis, which will also be described here.

Fibrin-specificity of a Plasminogen Activator Affects the Efficiency of Fibrinolysis and Responsiveness to Ultrasound: Comparison of Nine Plasminogen Activators In Vitro

1999 ◽  
Vol 81 (04) ◽  
pp. 605-612 ◽  
Author(s):  
Dmitry V. Sakharov ◽  
Marrie Barrett-Bergshoeff ◽  
Rob T. Hekkenberg ◽  
Dingeman C. Rijken
Keyword(s):  
Thrombolytic Therapy ◽  
Plasminogen Activator ◽  
Tissue Type ◽  
Bolus Administration ◽  
High Frequency Ultrasound ◽  
Single Chain ◽  
Response Curves ◽  
Maximal Speed ◽  
Frequency Ultrasound

SummaryIn a number of cases, thrombolytic therapy fails to re-open occluded blood vessels, possibly due to the occurrence of thrombi resistant to lysis. We investigated in vitro how the lysis of hardly lysable model thrombi depends on the choice of the plasminogen activator (PA) and is accelerated by ultrasonic irradiation. Lysis of compacted crosslinked human plasma clots was measured after addition of nine different PAs to the surrounding plasma and the effect of 3 MHz ultrasound on the speed of lysis was assessed.Fibrin-specific PAs showed bell-shaped dose-response curves of varying width and height. PAs with improved fibrin-specificity (staphylokinase, the TNK variant of tissue-type PA [tPA], and the PA from the saliva of the Desmodus rotundus bat) induced rapid lysis in concentration ranges (80-, 260-, and 3,500-fold ranges, respectively) much wider than that for tPA (a 35-fold range). However, in terms of speed of lysis, these three PAs exceeded tPA only slightly. Reteplase and single-chain urokinase were comparable to tPA, whereas two-chain urokinase, anistreplase, and streptokinase were inferior to tPA. In the case of fibrin-specific PAs, ultrasonic treatment accelerated lysis about 1.5-fold. For streptokinase no acceleration was observed. The effect of ultrasound correlated with the presence of plasminogen in the outer plasma, suggesting that it was mediated by facilitating the transport of plasminogen to the surface of the clot.In conclusion, PAs with improved fibrin-specificity induce rapid lysis of plasminogen-poor compacted plasma clots in much wider concentration ranges than tPA. This offers a possibility of using single-or double-bolus administration regimens for such PAs. However, it is not likely that administration of these PAs will directly cause a dramatic increase in the rate of re-opening of the occluded arteries since they are only moderately superior to tPA in terms of maximal speed of lysis. Application of high-frequency ultrasound as an adjunct to thrombolytic therapy may increase the treatment efficiency, particularly in conjunction with fibrin-specific PAs.

Differential Role of Components of the Fibrinolytic System in the Formation and Removal of Thrombus Induced by Endothelial Injury

1999 ◽  
Vol 81 (04) ◽  
pp. 601-604 ◽  
Author(s):  
Hiroyuki Matsuno ◽  
Osamu Kozawa ◽  
Masayuki Niwa ◽  
Shigeru Ueshima ◽  
Osamu Matsuo ◽  
...  
Keyword(s):  
Plasminogen Activator ◽  
Thrombus Formation ◽  
Endothelial Injury ◽  
Fibrinolytic System ◽  
Tissue Type ◽  
Clot Lysis ◽  
Wild Type ◽  
Type Plasminogen Activator ◽  
Pai 1

SummaryThe role of fibrinolytic system components in thrombus formation and removal in vivo was investigated in groups of six mice deficient in urokinase-type plasminogen activator (u-PA), tissue-type plasminogen activator (t-PA), or plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) (u-PA-/-, t-PA-/- or PAI-1-/-, respectively) or of their wild type controls (u-PA+/+, t-PA+/+ or PAI-1+/+). Thrombus was induced in the murine carotid artery by endothelial injury using the photochemical reaction between rose bengal and green light (540 nm). Blood flow was continuously monitored for 90 min on day 0 and for 20 min on days 1, 2 and 3. The times to occlusion after the initiation of endothelial injury in u-PA+/+, t-PA+/+ or PAI-1+/+ mice were 9.4 ± 1.3, 9.8 ± 1.1 or 9.7 ± 1.6 min, respectively. u-PA-/- and t-PA-/- mice were indistinguishable from controls, whereas that of PAI-1-/- mice were significantly prolonged (18.4 ± 3.7 min). Occlusion persisted for the initial 90 min observation period in 10 of 18 wild type mice and was followed by cyclic reflow and reocclusion in the remaining 8 mice. At day 1, persistent occlusion was observed in 1 wild type mouse, 8 mice had cyclic reflow and reocclusion and 9 mice had persistent reflow. At day 2, all injured arteries had persistent reflow. Persistent occlusion for 90 min on day 0 was observed in 3 u-PA-/-, in all t-PA-/- mice at day 1 and in 2 of the t-PA-/-mice at day 2 (p <0.01 versus wild type mice). Persistent patency was observed in all PAI-1-/- mice at day 1 and in 5 of the 6 u-PA-/- mice at day 2 (both p <0.05 versus wild type mice). In conclusion, t-PA increases the rate of clot lysis after endothelial injury, PAI-1 reduces the time to occlusion and delays clot lysis, whereas u-PA has little effect on thrombus formation and spontaneous lysis.

Hämostase und Antithrombotika

2006 ◽  
Vol 26 (02) ◽  
pp. 104-105 ◽  
Author(s):  
K. Schrör
Keyword(s):  
Faktor Xa

ZusammenfassungDie Entwicklung neuer Antiplättchensubstanzen und Antithrombotika hat in den vergangenen Jahren erhebliche Fortschritte gemacht und wird aller Voraussicht nach in kurzer Zeit zur Einführung neuer Präparate führen. Im Bereich der Antiplättchensubstanzen steht mit dem ADP-Antagonisten Clopidogrel seit einigen Jahren erstmals eine Substanz zur Verfügung, die eine therapeutische Alternative zu Azetylsalizylsäure, insbesondere bei der oralen Langzeit-Medikation darstellt. Prasugrel ist eine Weiterentwicklung der ADP-Antagonisten und befindet sich zurzeit in fortgeschrittenen Phasen der klinischen Entwicklung. Auf dem Gebiet der Antithrombotika ist ebenfalls das Interesse an oral wirksamen Substanzen hoch. Nach (Xi)Melagatran befinden sich, neben weiteren Thrombininhibitoren (z. B. Dabigatran) vor allem Inhibitoren von Faktor Xa (z. B. Rivoroxaban) in der klinischen Entwicklung. Es ist davon auszugehen, dass zumindest einige dieser Substanzen auch klinisch eingeführt werden und mit großer Wahrscheinlichkeit das therapeutische Spektrum der Antithrombotika erheblich bereichern werden.

Natriuretic Peptides Regulate the Expression of Tissue Factor and PAI-1 in Endothelial Cells

1999 ◽  
Vol 82 (11) ◽  
pp. 1497-1503 ◽  
Author(s):  
Hajime Tsuji ◽  
Hiromi Nishimura ◽  
Haruchika Masuda ◽  
Yasushi Kunieda ◽  
Hidehiko Kawano ◽  
...  
Keyword(s):  
Endothelial Cells ◽  
Tissue Factor ◽  
Plasminogen Activator ◽  
Natriuretic Peptide ◽  
Culture Media ◽  
Tissue Type ◽  
Dependent Manner ◽  
Ang Ii ◽  
Plasminogen Activator Inhibitor 1 ◽  
Pai 1

SummaryIn the present study, we demonstrate that brain natriuretic peptide (BNP) and C-type natriuretic peptide (CNP) interact with angiotensin II (Ang II) in regulative blood coagulation and fibrinolysis by suppressing the expressions of both tissue factor (TF) and plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) induced by Ang II. The expressions of TF and PAI-1 mRNA were analyzed by northern blotting methods, and the activities of TF on the surface of rat aortic endothelial cells (RAECs) and PAI-1 in the culture media were respectively measured by chromogenic assay.Both BNP and CNP suppressed the expressions of TF and PAI-1 mRNA induced by Ang II in a time- and concentration-dependent manner via cGMP cascade, which suppressions were accompanied by respective decrease in activities of TF and PAI-1. However, neither the expression of tissue factor pathway inhibitor (TFPI) nor tissue-type plasminogen activator (TPA) mRNA was affected by the treatment of BNP and CNP.

Behandlung der tiefen Venenthrombose

2000 ◽  
Vol 20 (01) ◽  
pp. 65-69 ◽  
Author(s):  
A. Loew ◽  
H. Riess
Keyword(s):  
Tissue Factor ◽  
Medikamentöse Therapie ◽  
Tissue Factor Pathway Inhibitor ◽  
Tissue Factor Pathway ◽  
Faktor Xa

ZusammenfassungVon den verschiedenen, zur Behandlung der tiefen Venenthrombose zur Verfügung stehenden Optionen, stellt die akute Antikoagulanzientherapie mit Heparinen, insbesondere niedermolekularen Heparinen, gefolgt von der frühzeitig überlappend eingeleiteten oralen Antikoagulation, das Standardvorgehen dar. Thrombolyse, Thrombektomie und Implantation von Kavaschirmfiltern kommen nur bei wenigen Patienten sinnvoll in Betracht. Während somit die medikamentöse Therapie mit Heparinen und Cumarinen die medikamentöse Standardbehandlung darstellt, sind begleitende Therapiemaßnahmen, wie die Notwendigkeit zur initialen Immobilisation der Patienten sowie zur Kompressionsbehandlung bei tiefen Venenthrombosen in ihrer Wertigkeit ungesichert und Gegenstand kontroverser Diskussionen. Darüber hinaus werden die optimale Dauer der oralen Antikoagulation, der Stellenwert einer prolongierten Therapie mit niedermolekularen Heparinen sowie der Stellenwert neuerer Antithrombotika wie Antithrombine, Faktor-Xa-Hemmstoffe und »Tissue factor pathway inhibitor« diskutiert.

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document