Σχεδιασμός, σύνθεση και φαρμακολογική αξιολόγηση νέων υποκατεστημένων ισοστερών πουρίνης

Οι Πουρίνες διαθέτουν τεράστια βιολογική σημασία, καθώς αποτελούν δομικά συστατικά του γενετικού υλικού και μορίων που συμμετέχουν σε μεταβολικές οδούς και σηματοδοτικούς μηχανισμούς εντός και εκτός του κυττάρου. Για το λόγο αυτό, τα Πουρινικά ανάλογα ή ισοστερή, ενώσεις δηλαδή που προσομοιάζουν τα φυσιολογικά Πουρινικά παράγωγα, μπορούν να χρησιμοποιηθούν στην αντιμετώπιση μιας πληθώρας νόσων στοχεύοντας συγκεκριμένες κυτταρικές διεργασίες που σχετίζονται με την παθογένεσή τους. Η προσέγγιση αυτή έχει αποδεδειγμένη επιτυχία, όπως φαίνεται από τα διάφορα φάρμακα αυτής της κατηγορίας που έχουν λάβει έγκριση τις τελευταίες δεκαετίες. Στα πλαίσια της προσπάθειας αυτής, πορεύεται και η συγκεκριμένη διατριβή, καθώς αντικείμενό της είναι ο Σχεδιασμός, η Σύνθεση και η Φαρμακολογική αξιολόγηση νέων υποκατεστημένων ισοστερών Πουρίνης ως πιθανών αντικαρκινικών παραγόντων.Το περιεχόμενο της διατριβής διακρίνεται σε τρία μέρη, τα οποία περιγράφονται αναλυτικά στα Κεφάλαια 1, 2 και 3. Στο πρώτο μέρος, χρησιμοποιώντας ως οδηγό ενώσεις που είχαν συντεθεί παλαιότερα στο εργαστήριο και είχαν εμφανίσει αξιόλογη δράση σε διάφορες καρκινικές σειρές, σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν νέα υποκατεστημένα παράγωγα πυραζολο[3,4-c]πυριδίνης, τα οποία αξιολογήθηκαν φαρμακολογικά ενάντια σε καρκινικές σειρές μελανώματος A2058 και προστάτη DU145 και PC3, ενώ πραγματοποιήθηκε περαιτέρω μελέτη των πιο δραστικών παραγώγων επί της δράσης τους στον κυτταρικό κύκλο. Στο δεύτερο μέρος, σχεδιάστηκαν και συντέθηκαν νέα υποκατεστημένα ισοστερή Πουρίνης, που ανήκουν σε τρία διαφορετικά ετεροκυκλικά συστήματα, ως πιθανοί αναστολείς του Υποδοχέα του Επιδερμικού Αυξητικού Παράγοντα (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR). Η ένωση-οδηγός που χρησιμοποιήθηκε ήταν το Lapatinib (Tykerb®), εγκεκριμένο φάρμακο, που αναστέλλει τόσο το συγκεκριμένο υποδοχέα όσο και τον HER-2, ένα ακόμα σημαντικό μέλος αυτής της οικογένειας υποδοχέων. Τα νέα μόρια-στόχοι αξιολογήθηκαν ως αναστολείς της φωσφορυλίωσης του υποδοχέα σε κυτταρικό επίπεδο, για την απευθείας ανασταλτική τους δράση επί του ενδοκυτταρικού τμήματος κινάσης του υποδοχέα, καθώς και για την κυτταροτοξικότητά τους στις κυτταρικές σειρές μη μικροκυτταρικού καρκίνου πνεύμονα Α549 και καρκίνου του μαστού HCC1954, που σχετίζονται με υπερέκφραση των υποδοχέων EGFR-WT και HER-2 αντίστοιχα. Στα πιο δραστικά παράγωγα έγινε περαιτέρω μελέτη των επιπέδων κυτταρικής πρόσληψης και των in vivo φαρμακοκινητικών ιδιοτήτων τους.Tο τρίτο μέρος περιλαμβάνει το σχεδιασμό και τη σύνθεση νέων πυραζολοπυριδινών και πυρρολοπυριδινών, ως πιθανών αναστολέων της μεταλλαγμένης κινάσης B-RafV600E, η οποία απαντάται περίπου στο 50% των περιπτώσεων μελανώματος. Ως ένωση-οδηγός χρησιμοποιήθηκε το Vemurafenib (Zelboraf®), εγκεκριμένο φάρμακο που αναστέλλει το συγκεκριμένο ένζυμο και εμφανίζει εντυπωσιακά θεραπευτικά αποτελέσματα. Τα νέα μόρια-στόχοι ανήκουν σε τέσσερα διαφορετικά ετεροκυκλικά συστήματα και κατά την περίοδο συγγραφής της παρούσας διατριβής, η φαρμακολογική τους αξιολόγηση βρισκόταν ακόμα σε εξέλιξη.Στο τελευταίο μέρος πραγματοποιείται μία σύνοψη-ανασκόπηση των αποτελεσμάτων των επιμέρους εργασιών και περιγράφονται οι μελλοντικοί στόχοι, που αφορούν, πρώτον, την αξιοποίηση των σχέσεων δομής-δράσης που εξήχθησαν σε κάθε θέμα, προκειμένου σε συνδυασμό με την in silico μελέτη της πρόσδεσης των μορίων στο στόχο, να σχεδιαστεί η επόμενη γενιά παραγώγων και δεύτερον, την in vivo φαρμακολογική αξιολόγηση των δραστικότερων ενώσεων.