scholarly journals Dipeptidyl peptidase IV inhibitors diprotin A and sitagliptin administered in the first postnatal week change the level of monoamines and their metabolites in the brain of adult rats

2018 ◽  
pp. 101-104
Author(s):  
Н.Н. Хлебникова ◽  
Н.А. Крупина ◽  
П.Л. Наплёкова ◽  
В.Б. Наркевич ◽  
В.С. Кудрин
Keyword(s):  
Frontal Cortex ◽  
Physiological Saline ◽  
Brain Structures ◽  
Dipeptidyl Peptidase ◽  
Dipeptidyl Peptidase Iv ◽  
Adult Rats ◽  
Rat Pups ◽  
Dipeptidyl Peptidase Iv Inhibitors ◽  
Serotonin Turnover ◽  
Monoamines And Their Metabolites

В наших предыдущих исследованиях установлено, что у крысят, подвергнутых действию ингибиторов дипептидилпептидазы IV (ДП-IV) дипротина А и ситаглиптина в период с 5 по 18 постнатальные дни (ПНД) или с 1 по 7 ПНД, во взрослом возрасте развивается тревожно-депрессивное состояние c повышенной стресс-провоцируемой агрессией. Нарушения поведения, вызванные действием ингибиторов ДП-IV на второй - третьей неделях постнатального развития, сопровождаются изменениями функционирования моноаминергических систем мозга в структурах, опосредующих эмоционально-мотивационную деятельность. Целью настоящего исследования было изучение уровня моноаминов и их метаболитов в мозге взрослых крыс, подвергнутых действию дипротина А и ситаглиптина в ПНД 1-7. Методы. Крысятам опытных групп внутрибрюшинно вводили дипротин А (2 мг/кг) или ситаглиптин (4 мг/кг), животным контрольной группы - физиологический раствор. У крыс в возрасте 2,5 мес. методом ВЭЖХ/ЭД оценивали уровень моноаминов и их метаболитов во фронтальной коре, стриатуме, миндалине, гиппокампе и гипоталамусе. Результаты. У крыс обеих опытных групп обнаружено снижение уровня серотонина во фронтальной коре и норадреналина в стриатуме. Кроме того, у животных, которым неонатально вводили дипротин А, повышался оборот серотонина во фронтальной коре и миндалине. Заключение. Данные свидетельствуют о том, что действие ингибиторов ДП-IV в ПНД 1-7 вызывает длительную дисфункцию моноаминергических систем мозга крыс. In our previous studies, we have shown that rat pups exposed to dipeptidyl peptidase IV (DP-IV) inhibitors during postnatal days (PND) 5-18 or PND 1-7, in adulthood develops anxiety-depressive state with stress-induced aggression. Behavioral disorders in adult rats caused by the action of DP-IV inhibitors in the second - third postnatal weeks are accompanied by changes in monoamine metabolism in the striatum. The aim of this study was to estimate the levels of monoamines and their metabolites in brain structures of adult rats exposed to diprotin A and sitagliptin at PND 1-7. Methods. Diprotin A (2 mg/kg) or sitagliptin (4 mg/kg) was administered intraperitoneally to rats of the experimental group, and physiological saline - to the control animals. The levels of monoamines and their metabolites were measured by the HPLC/ED in the frontal cortex, striatum, amygdala, hippocampus and hypothalamus in 2,5-months-old animals. Results. We revealed a significant decrease in the level of serotonin in the frontal cortex and norepinephrine in the striatum. In addition, diprotin A increased serotonin turnover in the frontal cortex and amygdala. Conclusion The data suggest that the action of DP-IV inhibitors at PND 1-7 induces long-term dysfunction of monoaminergic systems of the rat’s brain.

Neonatal action of the dipeptidyl peptidase iv inhibitor diprotin A leads to a hyperactive phenotype formation and a prolonged increase in aggressiveness in rats

2021 ◽  
pp. 4-16
Author(s):  
Н.Н. Хлебникова ◽  
С.Д. Ширенова ◽  
Н.А. Крупина
Keyword(s):  
Social Interaction ◽  
Dipeptidyl Peptidase ◽  
Postnatal Period ◽  
Dipeptidyl Peptidase Iv ◽  
Early Postnatal Period ◽  
Control Group ◽  
Adult Rats ◽  
Serum Corticosterone ◽  
Rat Pups ◽  
Dpp Iv

Введение. Ингибиторы пролинспецифической сериновой протеазы дипептидилпептидазы IV (ДПП-IV, CD26, EC 3.4.14.5), способные модулировать широкий спектр физиологических процессов, находят применение в клинике. В наших работах получены свидетельства влияния ингибиторов ДПП-IV при их введении в раннем постнатальном периоде на эмоционально-мотивационное поведение взрослых крыс. Более сильные изменения в поведении отмечались у крыс при действии ингибитора ДПП-IV дипротина А. Однако не ясно, как долго сохраняются такие изменения. Цель работы - изучение отсроченных эффектов ингибитора ДПП-IV дипротина А на выраженность эмоционально-мотивационных расстройств, индуцированных действием ингибитора в раннем постнатальном периоде, в динамике взросления крыс от 2 до 7 мес. Методика. Дипротин А вводили крысятам ежедневно в 5-18-й постнатальные дни внутрибрюшинно (2 мг/кг), в объеме 0.1 мл на 10 г массы тела. Крысята контрольной группы получали инъекции физиологического раствора. Поведение взрослых крыс оценивали в возрасте 2 и 7 мес в тестах автоматизированного «открытого поля», «Приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ), принудительного плавания и социального взаимодействия. Уровень кортикостерона в сыворотке крови определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа ELISA. Для статистической обработки результатов использовали двухфакторный дисперсионный анализ Two Way ANOVA и непараметрический U-критерий Манна-Уитни с поправкой на множественность сравнений. Результаты. У крыс опытной группы по сравнению с контрольной группой в возрасте 2 и 7 мес была повышена двигательная активность и скорость перемещения в тесте ПКЛ. В возрасте 7 мес у них также была увеличена вертикальная исследовательская активность. Признаков повышения тревожности не выявлено. У крыс опытной группы выявлены признаки депрессивно-подобного поведения по нарушению биоритмологической структуры плавания, более выраженные в возрасте 7 мес. Неагрессивное социальное взаимодействие у крыс, получавших неонатально дипротин А, было снижено по сравнению с контролем в возрасте 2 мес, а в возрасте 7 мес, напротив, увеличено. У этих животных число и длительность агрессивных социальных контактов были увеличены по сравнению с контролем как в возрасте 2, так и в возрасте 7 мес. Уровень кортикостерона в сыворотке крови у крыс опытной группы в возрасте 7.5 мес был выше, чем в контроле. Заключение. Данные настоящего исследования свидетельствуют о развитии гиперактивного фенотипа и длительных психоэмоциональных нарушений в виде повышенной агрессивности наряду с активацией гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси у взрослых крыс, подвергнутых действию дипротина А в 5-18-й постнатальные дни, и поддерживают представления об участии дипептидилпептидазы-IV в генезе психоэмоциональных расстройств. Background. Inhibitors of the proline-specific serine protease dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV, CD26, EC 3.4.14.5) may modulate a wide range of physiological processes and are used in the clinic. In our studies, we obtained evidence for the impact of DPP-IV inhibitors on adult rats’ emotional and motivational behavior when administered in the early postnatal period. Diprotin A exhibited the most significant impact on the animals’ behaviors. However, it is not clear how long the changes persist. Aim. To study the delayed effects of the DPP-IV inhibitor diprotin A on the severity of emotional and motivational disorders induced by the inhibitor action in the early postnatal period, in the dynamics of rats maturation from 2 to 7 months. Methods. Diprotin A was administered to rat pups daily on postnatal days 5-18, intraperitoneally, at a dose of 2 mg/kg, in a volume of 0.1 ml per 10 g of body weight. The rat pups of the control group received saline. The behavior of adult rats was assessed at the age of 2 and 7 months in the automated “open field,” “Elevated Plus Maze” (EPM), forced swimming, and social interaction tests. Serum corticosterone levels were determined by ELISA. The results were statistically processed using Two Way ANOVA and nonparametric Mann-Whitney U-test adjusted for multiple comparisons. Results. Experimental rats increased motor activity and travel speed in the EPM test compared with the control group at 2 and 7 months of age. At the age of 7 months, experimental rats also increased vertical (rearing) activity. There were no signs of increased anxiety. Experimental rats demonstrated depression-like behavior judged by the biorhythmologic structure of swimming, more pronounced at 7 months. Non-aggressive social interaction in rats treated neonatally with diprotin A was reduced compared with controls at the age of 2 months and, on the contrary, increased at the age of 7 months. In these animals, the number and duration of aggressive social contacts were increased compared with controls at the ages of 2 and 7 months. Serum corticosterone levels in experimental rats at the age of 7.5 months were higher than in control. Conclusion. The present study results testify to the development of a hyperactive phenotype and prolonged psychoemotional disorders as increased aggressiveness along with hypothalamic-pituitary-adrenal axis activation in adult rats exposed to the action of diprotin A on postnatal days 5-18. The data support the dipeptidyl peptidase IV involvement in the genesis of psychoemotional disorders.

scholarly journals Диазепам подавляет проявления агрессивного поведения крыс на моделях тревожно-депрессивного состояния, вызванного неонатальным действием ингибиторов дипептидилпептидазы IV

2019 ◽  
Author(s):  
N.N. Khlebnikova ◽  
N.A. Krupina
Keyword(s):  
Aggressive Behavior ◽  
Predictive Validity ◽  
Social Contact ◽  
Modern Society ◽  
Dipeptidyl Peptidase ◽  
Dipeptidyl Peptidase Iv ◽  
Neonatal Exposure ◽  
Rat Pups ◽  
Aversive Events ◽  
Dipeptidyl Peptidase Iv Inhibitors

Актуальность. Расстройства эмоционально-мотивационной сферы являются серьёзной проблемой в современном обществе. Причиной развития аффективных нарушений, патологической тревожности, повышенной агрессивности могут быть аверсивные события в раннем онтогенезе. Валидные модели таких заболеваний могут быть полезны в трансляционных исследованиях для изучения патофизиологических механизмов психических расстройств. Цель. Оценить прогностическую валидность моделей тревожно-депрессивного состояния с повышенной агрессивностью, вызванного неонатальным действием ингибиторов дипептидилпептидазы-IV дипротина А и ситаглиптина, путем исследования эффектов транквилизатора бензодиазепинового ряда диазепама, используемого в клинике при лечении симптомов агрессивности. Методы. Дипротин А (2 мг/кг) или ситаглиптин (4 мг/кг) вводили крысятам в 5-19 постнатальные дни, внутрибрюшинно; контрольные животные получали физиологический раствор. Агрессивное поведение оценивали в тесте социального взаимодействия в возрасте 2 месяцев дважды с интервалом в сутки: на фоне действия физиологического раствора и на фоне действия диазепама (1,25 мг/кг, внутрибрюшинно), которые вводили за 30 мин до тестирования. Результаты. На обеих моделях диазепам сходным образом купировал проявления стресс-провоцируемой агрессии у взрослых животных: снижал число и длительность агрессивных контактов. Длительность неагрессивных контактов на фоне действия диазепама была повышена. Заключение. Подавление с помощью диазепама агрессивного поведения у крыс на разработанных моделях эмоционально-мотивационных нарушений с повышенной агрессивностью, вызванных неонатальным действием ингибиторов дипептидилпептидазы-IV, подтверждает их соответствие критерию прогностической валидности.Background. Disorders of the emotional-motivational sphere are a serious challenge the modern society is facing. Aversive events in early ontogenesis may underlie development of affective disorders, pathological anxiety, and increased aggression. Validated models of these diseases could be useful in translational research for studying the pathophysiology of mental disorders. The study aim was evaluating the predictive validity of models for the anxiety-depressive condition with increased aggressiveness induced by neonatal exposure to the dipeptidyl peptidase-IV inhibitors, diprotin A and sitagliptin. To this aim, the study focused on effects of the benzodiazepine tranquilizer, diazepam, that is used in clinic for the treatment of aggressiveness symptoms. Materials and methods. Diprotin A (2 mg/kg) or sitagliptin (4 mg/kg) was administered to rat pups on postnatal days 5-19, intraperitoneally; control animals received saline. Aggressive behavior was evaluated using the Social Contact test in two-month-old rats twice with a daily interval; first, against the background of saline and then against the background of diazepam (1.25 mg/kg, i.p.) administered 30 minutes prior to the test. Results. In both models, diazepam similarly alleviated manifestations of stress-induced aggression in adult animals by decreasing the number of and the time spent in aggressive contacts and increasing the time spent in non-aggressive contacts. Conclusion. Suppression of aggressive behavior by diazepam confirms compliance of the developed models for emotional-motivational disorders associated with increased aggression induced by the neonatal exposure to dipeptidyl peptidase-IV inhibitors with the criterion of predictive validity.

Changes in Gene Expression Profiles in Adult Rat Brain Structures after Neonatal Action of Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors

2017 ◽  
Vol 76 (2) ◽  
pp. 89-99
Author(s):  
Eugene A. Zubkov ◽  
Yana A. Zorkina ◽  
Elena V. Orshanskaya ◽  
Nadezhda N. Khlebnikova ◽  
Natalia A. Krupina ◽  
...  
Keyword(s):  
Gene Expression ◽  
Rat Brain ◽  
Expression Profiles ◽  
Gene Expression Profiles ◽  
Brain Structures ◽  
Dipeptidyl Peptidase ◽  
Dipeptidyl Peptidase Iv ◽  
Adult Rat ◽  
Adult Rat Brain ◽  
Dipeptidyl Peptidase Iv Inhibitors

Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors for Nonalcoholic Fatty Liver Disease – Systematic Review and Metanalysis

2020 ◽  
Vol 16 ◽  
Author(s):  
Lucas Ribeiro dos Santos ◽  
Marcio Luis Duarte ◽  
Maria Stella Peccin ◽  
Antônio Ricardo de Toledo Gagliardi ◽  
Tamara Melnik
Keyword(s):  
Hepatic Steatosis ◽  
Grey Literature ◽  
Specific Treatment ◽  
Reducing Power ◽  
Dipeptidyl Peptidase ◽  
Dipeptidyl Peptidase Iv ◽  
Cochrane Library ◽  
Vast Number ◽  
Dpp Iv ◽  
Dipeptidyl Peptidase Iv Inhibitors

Introduction:: Hepatic steatosis is a frequent condition, that afflicts, especially, obese and insulin resistant patients; diagnosis is made, usually, through imaging tests. Despite the high prevalence and risk of complications, there is no specific treatment approved, though a vast number of medications have been tested. Objective:: To determine the efficacy of dipeptidyl peptidase IV inhibitors (i DPP-IV) in the treatment of NAFLD. Methods:: We searched the electronic databases of the Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE and LILACS, as well as reference lists of the included studies and grey literature; 9 studies were selected for inclusion. Results:: 7 studies were used for metanalysis, for 3 outcomes. i DPP-IV showed an ALT-reducing power of MD -10.83 [95% CI 35.23 to 13.57] at 3 months and MD -9.27 [95% CI 10.92 to -7.62] at 6 months of intervention, as well as reduction of hepatic steatosis via MRI of SMD 0.10 [95% CI 0.31 to 0.50]; the overall incidence of adverse events was very low. The studies were considered of low and very low quality by the GRADE evaluation. Conclusion:: Because of the poor overall quality of the studies and heterogeneity of the population analyzed, i DPP-IV did not show efficacy on inflammatory markers or fibrosis in patients with NAFLD.

Sign in / Sign up

Export Citation Format

Share Document