Expertenkommentar – Zukunft der Versorgung spinaler Metastasen im Kontext molekularer Therapiestratifizierung onkologischer Erkrankungen

ZusammenfassungSpinale Metastasen tragen noch immer zu einem erheblichen Teil zur Tumor-assoziierten Morbidität und Mortalität bei. Es bedarf einer interdisziplinären Zusammenarbeit aus chirurgischen, strahlentherapeutischen und onkologischen Disziplinen, um ein individuelles Therapiekonzept zu erstellen. Neben einer operativen und strahlentherapeutischen Versorgung spielen zunehmend molekulare Therapieansätze eine wichtige Rolle in der onkologischen Therapieführung. Molekulargenetische Diagnostik und daraus abgeleitete, neue therapeutische Therapiekonzepte sind Gegenstand spezialisierter Programme und klinischer Studien. Sie nehmen auch zunehmend Einzug in den klinischen Alltag im Rahmen interdisziplinärer molekularer Tumorboards, molekular stratifizierter Therapieentscheidungen und zielgerichteter Medikamente.

Hypophosphatasie – eine klinisch und genetisch variable Erkrankung

ZusammenfassungDie Hypophosphatasie (HPP) ist eine erbliche metabolische Multisystemerkrankung, deren klinische Hauptcharakteristika Mineralisierungsstörungen von Knochen und Zähnen sowie Muskel- und Gelenkschmerzen sind. Die klinische Symptomatik ist vom Erkrankungsalter abhängig und gestaltet sich sowohl interindividuell als auch intrafamiliär sehr variabel. Es werden sechs Unterformen der HPP abgegrenzt, wobei die Übergänge fließend sind. Sie reichen von der schweren perinatalen Form, die früher aufgrund fehlender Skelettmineralisierung meist tödlich war, bis hin zur adulten Form mit typischen Symptomen wie Frakturheilungsstörungen oder Stressfrakturen. Unspezifische Symptome wie Muskelschmerzen und -schwäche, Migräne oder Depressionen können ebenfalls Teil der HPP sein. Während schwere Formen mit einer Prävalenz zwischen 1/100.000 und 1/300.000 selten sind, kommen milde Formen der HPP deutlich häufiger vor. Perinatale und frühkindliche Formen sind meist autosomal-rezessiv vererbt, hingegen werden später auftretende Formen autosomal-rezessiv oder -dominant vererbt. Ursache der HPP ist eine reduzierte oder fehlende Aktivität der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (AP), welche durch das ALPL-Gen kodiert wird. Laborchemisch lassen sich im Serum eine alters- und geschlechtsspezifisch erniedrigte AP-Aktivität und eine konsekutive Erhöhung der AP-Substrate, z. B. des Pyridoxal-5-Phosphats (PLP), feststellen. Seit der Erstbeschreibung der Erkrankung 1948 haben sich die Diagnostik und Therapie der HPP dramatisch verbessert. Vor 4 Jahren ist eine Enzymersatztherapie mit Asfotase alfa (Strensiq®) für schwer betroffene HPP-Patienten mit Beginn der Erkrankung vor dem 18. Lebensjahr zugelassen worden. Dieser Artikel gibt einen Überblick über das breite klinische Spektrum der HPP, pathophysiologische Hintergründe, die laborchemische und molekulargenetische Diagnostik sowie gegenwärtige Therapieoptionen und deren Behandlungsindikationen.

Erblicher Darmkrebs: Klinik, Diagnostik und Management

Zusammenfassung. Fünf Prozent aller kolorektalen Karzinome liegt eine durchschlagskräftige, autosomal-dominant oder -rezessiv erbliche Tumorveranlagung zugrunde. Die molekulargenetische Diagnostik erlaubt durch Einsatz moderner Hochdurchsatz-Sequenzierungstechnologien eine vergleichsweise kosteneffiziente, zeitnahe und umfassende Abklärung. Im Gegensatz zum sporadischen Darmkrebs gehen die hereditären Formen oft mit einem erhöhten Lebenszeit-Risiko für weitere, extrakolonische Tumorerkrankungen einher, was eine differenzierte, langfristige Vorsorge und ein interdisziplinäres Management notwendig macht. Weiter ermöglicht der molekulargenetische Nachweis nach erfolgter genetischer Beratung eine prädiktive Trägertestung gesunder Familienmitglieder. Dieser Artikel bietet einen aktuellen Überblick über Klinik, Diagnostik und Management einiger der am besten erforschten Kolorektalkarzinom-Veranlagungen.

Genetische Ursachen und genetische Diagnostik bei hereditären Optikusatrophien

ZusammenfassungHereditäre Optikusatrophien stellen eine heterogene Gruppe seltener degenerativer Erkrankungen der retinalen Ganglienzellen und ihrer Axone, welche den Sehnerv bilden, dar. Mit einer geschätzten Prävalenz von 1 : 10 000 bis 1 : 20 000 betreffen die hereditären Optikusatrophien in ihrer Gesamtheit etwa 4000 – 8000 Menschen in Deutschland. Am verbreitetsten sind die Leberʼsche Optikusatrophie (LHON) und die autosomal-dominante Optikusatrophie (ADOA). Neben den isolierten Optikusatrophien, deren Symptomatik sich auf das visuelle System beschränkt, gibt es zahlreiche Krankheitsbilder, bei welchen die Optikusatrophie Teil einer syndromalen Erkrankung mit vornehmlich neurosensorischer, neurologischer und/oder neuromuskulärer Symptomatik ist. Der Vererbungsmodus ist heterogen mit einer rein maternalen Vererbung bei der LHON und autosomal-dominanter Vererbung bei der ADOA. Deutlich seltener sind Fälle mit autosomal-rezessiver oder X-chromosomal-rezessiver Vererbung. Die Penetranz ist jedoch unvollständig. Bei der LHON erkranken zudem weitaus häufiger Männer als Frauen. Die genetischen Ursachen der hereditären Optikusatrophien sind heterogen, aber größtenteils bekannt. Die molekulargenetische Diagnostik liefert daher in der Mehrzahl der untersuchten Fälle ein aussagekräftiges Ergebnis, mit welchem die klinische Diagnose abgesichert, das Wiederholungsrisiko in der Familie konkret kalkuliert oder im Falle der Bestätigung einer LHON eine therapeutische Behandlung initiiert werden kann. Dieser Artikel gibt eine Übersicht über die genetischen Ursachen der hereditären Optikusatrophien und die Optionen und Modalitäten einer molekulargenetischen Diagnostik einschließlich Hinweisen zu deren Implementierung in der Praxis.

Diagnostik und Therapie Mitochondrialer Erkrankungen

ZusammenfassungMitochondriale Erkrankungen sind eine Gruppe sehr unterschiedlicher Krankheitsbilder und Syndrome, die sowohl durch Mutationen der mitochondrialen DNA (mtDNA) als auch der nukleären DNA (nDNA) verursacht werden können. Sie gehören zu den häufigsten hereditären neurologischen Erkrankungen.Das Spektrum der klinischen Manifestationen ist sehr breit. Es reicht von sehr milden Symptomen, die nur langsam progredient sind, bis hin zu Multiorganbeteiligungen, die die Lebenserwartung deutlich reduzieren können. Mitochondriopathien können grundsätzlich jedes Organ betreffen, wobei Gewebe mit hohem Energiebedarf in der Regel stärker betroffen sind. Die häufigsten mitochondrialen Erkrankungen sind die Lebersche Hereditäre Optikusneuropathie (LHON), die chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO), das Kearns-Sayre-Syndrom (KSS), die mitochondriale Myopathie (MM) und die Mitochondriale Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und Schlaganfall-ähnlichen Episoden (MELAS).Die molekulargenetische Diagnostik hat in den letzten Jahren eine zentrale Rolle bei der Diagnosesicherung eingenommen. Sie erfolgt abhängig von der klinischen Verdachtsdiagnose aus EDTA-Blut, Urin, Fibroblasten oder Muskel.Die Therapie der mitochondrialen Erkrankungen umfasst die Überbrückung von Atmungskettendefekten, Ansätze, die den mitochondrialen Metabolismus verbessern sollen, sowie die Supplementation von Mangelzuständen. Symptomatische Therapien, Hilfsmittelversorgung und Physiotherapie, sowie regelmäßige kardiologische Kontrolluntersuchungen sind die zweite wichtige Säule der Versorgung. Wenn nötig, erfolgt eine antikonvulsive Therapie, sowie die Behandlung und Prävention von schlaganfall-ähnlichen Episoden. Im Gegensatz dazu gibt es andere Medikamente, die sich direkt oder indirekt negativ auf die Funktionen der Mitochondrien auswirken können und daher nur sehr zurückhaltend verordnet werden sollten. Dieser Artikel bietet eine Einführung zu den mitochondrialen Erkrankungen, einen überblick über die wichtigsten Krankheitsbilder und ein Update bezüglich etablierter und neuer Therapieansätze.

Immunvermittelte / inflammatorische und hereditäre Neuropathien – Übersicht und diagnostischer Algorithmus

ZusammenfassungDiese Arbeit gibt eine praxisnahe Übersicht über immunvermittelte / inflammatorische und hereditäre Neuropathien mit Empfehlungen zur weiterführenden Diagnostik. Zur großen Gruppe der immunvermittelten / inflammatorischen Neuropathien zählen u. a. das Guillain-Barré-Syndrom und die chronisch-inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie mit ihren Subtypen, die vaskulitischen, paraneoplastischen, paraproteinämischen und die Kollagenose-assoziierten Neuropathien. Neben den klinischen Besonderheiten wie zeitlichem Verlauf und Verteilungstyp werden charakteristische Befunde der Elektroneurografie und Antikörper-Diagnostik berücksichtigt. Bei den hereditären Neuropathien sprechen neue Studien für eine Prävalenz von 10–28 pro 100 000 Einwohner in Europa. In den letzten 20 Jahren hat die molekulargenetische Diagnostik bei hereditären Neuropathien große Fortschritte gemacht. Mittlerweile sind über 80 Neuropathie-Gene bekannt. Neben der elektroneurografischen Einteilung in demyelinisierende, axonale und intermediäre Formen sind die Unterscheidung in sensomotorische, motorische, sensible oder autonom-sensible Neuropathien sowie die Berücksichtigung von klinischen Besonderheiten und ethnischer Zugehörigkeit hilfreich für die Bahnung der molekulargenetischen Diagnostik.

Einschlusskörpermyopathie, Paget-Krankheit und frontotemporale Demenz: eine VCP-bedingte, multisystemische Proteinopathie

ZusammenfassungMutationen des humanen VCP-Gens, welches für das Valosin-enthaltende Protein (engl. Valosin Containing Protein; Synonyme: p97, TER ATPase) kodiert, sind mit verschiedenen multisystemischen Proteinaggregationserkrankungen assoziiert. Wir stellen einen Patienten vor, der an einer progressiven Myopathie und beginnenden kognitiven Defiziten leidet. In der diagnostischen Muskelbiospie zeigte sich das Bild einer Einschlusskörpermyopathie mit Proteinaggregaten. Die kraniale MRT- und F18-FDG-PET/CT Bildgebung erbrachte den Nachweis einer deutlichen fronto-temporalen Atrophie sowie einer fronto-temporalen Hypoperfusion. Basierend auf der klinischen Symptomatik des Patienten erfolgte eine molekulargenetische Diagnostik, die eine heterozygote c.277C>T (p.Arg93Cys) Mutation des VCP-Gens detektierte, so dass abschließend die Diagnose einer IBMPFD (engl. Inclusion Body Myopathie with Paget Disease of the Bones and Fronto-temporal Dementia) gestellt werden konnte.