Perspektiven in Diagnostik und Therapie des oligometastasierten Lungenkarzinoms

ZusammenfassungDas Stadium der Oligometastasierung ist definiert als eine klinisch und radiologisch an Anzahl und Tumorvolumen limitierte und im Verlauf stabile Metastasierung. Ist das Metastasierungsausmaß auf 1 oder 2 Organsysteme und die Anzahl der Metastasen auf maximal 5 Metastasen begrenzt, so können unterschiedliche lokal ablative Verfahren, wie die chirurgische Resektion und stereotaktische Strahlentherapie, ihre Berechtigung haben. Die biologischen Grundlagen der Oligometastasierung als eines intermediären Tumorstadiums sind heute noch weitestgehend unverstanden. Da aussagekräftige prädiktive Biomarker fehlen, beruht die Patientenauswahl weiterhin auf etablierten klinischen Prognosefaktoren. Hierzu zählen der thorakale Lymphknotenstatus des primären Lungenkarzinoms und das zeitliche Auftreten der Metastasierung als synchron oder metachron. Vor jeder Operation oder lokal ablativen Strahlentherapie mit kurativem Ansatz muss stets eine weitergehende Polymetastasierung mittels FDG-PET/CT und MRT des Schädels ausgeschlossen werden. Neben publizierten retrospektiven Fallserien finden sich aktuell 3 prospektiv randomisierte Studien, die einen signifikanten Behandlungsvorteil hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens der Patienten mit lokal ablativer Therapie gegenüber der Vergleichskohorte belegen. Ein günstiger Effekt auf das Langzeitüberleben nach lokal ablativer Therapie ist ebenso wahrscheinlich. Zur zukünftigen Festlegung des Stellenwertes lokal ablativer Verfahren innerhalb moderner onkologischer Therapiekonzepte unter Einschluss der Immuntherapie und molekular stratifizierter Behandlungen sind weitere Phase III-Studien in Entwicklung.

Checkpointinhibitoren in der Tumortherapie

Zusammenfassung Mit der Entwicklung von Checkpointinhibitoren gelang in den letzten Jahren ein Durchbruch in der Tumortherapie. Checkpointinhibitoren aktivieren die Immunabwehr gegen Tumoren, indem sie die immunhemmende Wirkung spezifischer, als Kontrollpunkte agierender Zelloberflächenproteine, der sogenannten Checkpoints, aufheben. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Wirkweise und den Stand der derzeitigen klinischen Entwicklung zugelassener Checkpointinhibitoren. Die bisher zugelassenen Checkpointinhibitoren, gegen die Checkpoints CTLA‑4 und PD-1/PD-L1 gerichtete monoklonale Antikörper, werden in verschiedenen Tumorentitäten wie Melanom, Lungen‑, Nieren‑, Urothelkarzinom oder Kopf-Hals-Tumoren sowie dem Hodgkin-Lymphom eingesetzt. Bei einem Teil dieser Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren konnte erstmals ein Langzeitüberleben erzielt werden. In Abhängigkeit von der Tumorindikation ist diese charakteristische lange Wirksamkeit jedoch nur bei einem geringen Anteil der behandelten Patienten zu beobachten, was man durch eine Patientenselektion über prädiktive Biomarker und die Entwicklung von Kombinationstherapien zu überwinden versucht. Für manche Indikationen wurde bereits mit der Checkpointinhibitorzulassung eine Einschränkung hinsichtlich des prädiktiven PD-L1-Status vorgeschrieben.

Adenokarzinom der Lunge

Die PD-L1-Expression ist der einzige prädiktive Biomarker bei Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge und Immuncheckpoint-Inhibition. Die Sensitivität ist allerdings mäßig. In der nach Angaben der Autoren bislang größten Studie wurden klinische und molekulare Charakteristika identifiziert, die mit der Expression assoziiert waren und die prognostische Aussagekraft von PD-L1 beeinflussten.

Präzisionsmedizin bei NSCLC im Zeitalter der Immuntherapie: Neue Biomarker zur Selektion der am besten geeigneten Therapie oder des am besten geeigneten Patienten

Durch die Weiterentwicklung der Therapien konnten die Ergebnisse von Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) in den letzten Jahren deutlich verbessert werden. Während molekulare zielgerichtete Therapien bei bestimmten Subgruppen von Patienten wirksam sind, hatten insbesondere Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs) starken Einfluss auf die Outcomes von einem Großteil der Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom. Die Aktivität von Nivolumab wurde anfangs unabhängig von prädiktiven Biomarkern bewertet; in den nachfolgenden zulassungsrelevanten Studien mit anderen PD-1/PD-L1-Inhibitoren bei vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (Atezolizumab in der OAK-Studie und Pembrolizumab in der KEYNOTE-010-Studie) wurde dagegen erstmals über eine Korrelation von klinischem Outcome und PD-L1-Expression berichtet. Die PD-L1-Expression allein reichte jedoch nicht aus, um Patienten auszuwählen, die möglicherweise von einer Immuntherapie profitieren. In zahlreichen Studien wurde versucht, präzisere, aus Tumorgewebe oder dem peripheren Blut stammende Marker zu finden. In der vorliegenden Übersichtsarbeit sollen sämtliche Charakteristika des Immunogramms, die als prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren herangezogen werden können, untersucht werden. Ferner beschreiben wir die wichtigste genetische Veränderung, die als Prädiktor für die Wirksamkeit der Immuntherapie dienen könnte.

Stellenwert der Testung der Tumormutationslast

ZusammenfassungDie seit kurzem verfügbare Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) für Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) bietet zwar einen Überlebensvorteil im Vergleich zur Chemotherapie, die Gesamtansprechrate beträgt aber nur etwa 20 %. Um Patienten zu identifizieren, die von einer ICI-Therapie profitieren, werden Biomarker zunehmend wichtiger. Die PD-L1-Expression war der erste entwickelte prädiktive Biomarker, konnte jedoch die Wirksamkeit von ICI nicht ausreichend vorhersagen. Ein weiterer Biomarker, die Tumormutationslast (TMB), ist definiert als die Anzahl der Mutationen pro Megabase analysierte DNA. Auch die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) fungiert als prädiktiver Marker für ein Ansprechen auf ICI-Therapie. Viele Tumorentitäten weisen eine hohe Korrelation von MSI und hoher TMB auf. Studien zeigten für Patienten mit NSCLC und einer TMB von mindestens 10 Mutationen pro Megabase einen Vorteil für das progressionsfreie Überleben.