Epidemiologie der Virushepatitiden A bis E in Deutschland

ZusammenfassungMit Virushepatitis A bis E werden verschiedene infektiöse Entzündungen des Leberparenchyms bezeichnet, die durch die Hepatitisviren A bis E (HAV, HBV, HCV, HDV und HEV) ausgelöst werden. Zwar ähneln sich die Krankheitsbilder, die Erreger gehören jedoch zu verschiedenen Virusfamilien und unterscheiden sich bezüglich der Pathogenese, der Übertragungswege, des klinischen Verlaufs und der Präventions- und Therapiemöglichkeiten. In Deutschland besteht eine namentliche Meldepflicht nach Infektionsschutzgesetz (IfSG) für den direkten oder indirekten Nachweis und für Verdacht, Erkrankung und Tod. Die Daten werden an das Robert Koch-Institut übermittelt.In diesem Beitrag wird die Epidemiologie der Hepatitiden A bis E anhand publizierter Studien und Meldedaten beschrieben und es werden aktuelle Herausforderungen und Präventionsansätze aufgezeigt. Letztere bestehen insbesondere in der verbesserten Umsetzung bereits bestehender Impfempfehlungen (Hepatitis A und B), dem verbesserten Zugang zu Prävention, Testung und Versorgung, einschließlich Therapie mit antiviralen Medikamenten (Hepatitis B, C und D), und der Erkennung und Verhinderung lebensmittelbedingter Infektionen und Ausbrüche und Verbesserungen auf dem Gebiet der Lebensmittelsicherheit (Hepatitis A und E).

Bulevirtide als erster spezifischer Wirkstoff gegen Hepatitis-D-Virusinfektionen – Mechanismus und klinische Wirkung

ZusammenfassungDie Blockade des Zelleintritts von Krankheitserregern ist ein geeigneter Ansatz, um Neuinfektionen zu verhindern. Der therapeutische Einsatz von Eintrittsinhibitoren bei chronisch infizierten Patienten war jedoch bisher nur begrenzt erfolgreich. Zur Behandlung von chronischen Hepatitis-D-Virus-(HDV-)Infektionen wurde im Juli 2020 mit Bulevirtide (BLV) ein vielversprechender Wirkstoff bedingt zugelassen, der auf diesem Wirkprinzip beruht. Zuvor hatten für HDV keine gezielte Medikation zur Verfügung gestanden und die Behandlung beruhte auf dem Off-Label-Einsatz von Interferon-Alpha/Peginterferon-Alpha (IFNα/Peg-IFNα). In diesem Beitrag wird ein Überblick über die Grundlagen des Wirkmechanismus von BLV gegeben und bisher vorliegende klinische Daten werden zusammengefasst.Eine HDV-Infektion manifestiert sich als Ko- oder Superinfektion bei Hepatitis-B-Virus-(HBV-)Infektionen und betrifft 4,5–15 % der HBV-Patienten weltweit. HDV nutzt die Hüllproteine von HBV zur Verbreitung. BLV wirkt, indem es den HBV/HDV-Rezeptor natriumtaurocholat-co-transportierendes Polypeptid (NTCP) blockiert und so den Eintritt von HBV/HDV in Hepatozyten verhindert. BLV senkt die HDV-Serum-RNA-Spiegel und führt bei HBV/HDV-infizierten Personen zur Normalisierung der Alanin-Aminotransferase-(ALT-)Werte. Es hat ein ausgezeichnetes Sicherheitsprofil, selbst wenn es über 48 Wochen in hohen Dosen (10 mg täglich) verabreicht wird. In Kombination mit Peg-IFNα zeigt BLV synergistische Effekte auf die Senkung der HDV-RNA im Serum, aber auch auf die Hepatitis-B-Oberflächenantigen-(HBsAg‑)Spiegel. Dies führte bei einer Untergruppe von Patienten zu einer funktionellen Heilung, wenn 2 mg BLV plus Peg-IFNα verabreicht wurden. Der Mechanismus dieser wahrscheinlich immunvermittelten Eliminierung wird in Folgestudien untersucht.

Chronische Hepatitis-B-Virusinfektion: aktuelle und zukünftige Therapieansätze

ZusammenfassungZur Therapie der chronischen Hepatitis-B-Virus-(HBV-)Infektion stehen aktuell pegyliertes Interferon-Alpha und Nucleosid‑/Nucleotidanaloga (Entecavir und Tenofovir) zur Verfügung. Diese Medikamente ermöglichen eine Virussuppression und eine Normalisierung des Leberenzyms Glutamat-Pyruvat-Transaminase (GPT) und verhindern ein Fortschreiten der Lebererkrankung. Zahlreiche noch in klinischer Entwicklung befindliche Therapiestrategien haben jedoch eine funktionelle Heilung zum Ziel. Dabei soll erreicht werden, dass das HBV-Hüllprotein HBsAg im Blutserum nicht mehr nachweisbar ist („ausgeheilte“ Hepatitis B). Der vorliegende Beitrag gibt eine Übersicht über aktuelle und mögliche zukünftige antivirale Therapien gegen die chronische HBV-Infektion. Als Grundlage diente eine Literaturrecherche unter besonderer Berücksichtigung der aktuellen Leitlinien sowie aktueller Kongressbeiträge.Die aktuell verfügbaren antiviralen Therapien führen nur sehr selten zur Elimination von HBsAg (funktionelle Heilung). Auch ist bisher weitgehend unklar, bei welchen Patienten ein Absetzen der Langzeittherapie mit Entecavir bzw. Tenofovir sinnvoll ist. Neue Therapiestrategien in klinischer Entwicklung führen bei einem höheren Anteil der Patienten zur funktionellen Heilung. Wahrscheinlich ist aber eine Kombination mehrerer antiviraler Strategien erforderlich, um die funktionelle Heilung für die Mehrheit der Patienten zu erreichen. Eine solche Therapie kann voraussichtlich in den nächsten 5–10 Jahren vorliegen.

Sicherheit von Blut und Blutprodukten: Testmethoden zum Nachweis der Hepatitisviren B, C und E

ZusammenfassungInfektionen mit den Hepatitisviren B, C und E (HBV, HCV, HEV) sind über das Blut übertragbar und können schwere akute und chronische Leberentzündungen hervorrufen. Um die Sicherheit von Spenderblut zu gewährleisten und Empfänger vor Virusübertragungen zu schützen, werden Blutkonserven in Deutschland mit Nukleinsäureamplifikationstechniken (NAT) auf Virusgenom sowie mit serologischen Methoden auf virale Antigene und humane Antikörper getestet. In diesem Beitrag werden die entsprechenden Regularien zur Sicherheit von Blut und Blutprodukten in Deutschland sowie die verschiedenen Screeningmethoden beschrieben. Die Sicherheit der Blutprodukte wird bewertet.Beim Spenderscreening angewandte NAT-Methoden basieren auf Technologien der Polymerasekettenreaktion (PCR) oder auf isothermen Verfahren, wie der Transcription-mediated Amplification (TMA), welche einen hochempfindlichen Nachweis einer Virusinfektion in Spenderblut ermöglichen und so zu einer Verkürzung der diagnostischen Fensterperiode beitragen. Bereits seit den 1970er-Jahren wird zur Erkennung einer möglichen HBV-Infektion ein Screening des viralen Oberflächenproteins (HBsAg) gefordert. Die verpflichtende Einführung der Testung auf HCV-spezifische Antikörper 1992, der HCV-NAT-Testung 1999 und des Anti-HBc-Spenderscreenings 2006 sowie die nichtverpflichtende, von den meisten Blutspendeeinrichtungen freiwillig durchgeführte HBV-NAT-Testung haben die Sicherheit von Blutprodukten deutlich verbessert und Übertragungsfälle auf seltene Einzelfälle in der frühen diagnostischen Fensterperiode reduziert. Der Erfolg der 2020 in Deutschland eingeführten HEV-NAT-Testung von Spenderblut wird sich in den kommenden Jahren bemessen lassen. Neben der Spendertestung ergänzen Maßnahmen zur Spenderauswahl und Pathogeninaktivierung das Sicherheitssystem für Blutspenden in Deutschland.

10 Jahre Nationales Referenzzentrum für Hepatitis-B-Viren und Hepatitis-D-Viren in Gießen: Tätigkeiten und Erfahrungen

ZusammenfassungDas Nationale Referenzzentrum (NRZ) für Hepatitis-B-Viren (HBV) und Hepatitis-D-Viren (HDV) befindet sich seit seiner Gründung und Berufung im Jahr 2011 am Institut für Medizinische Virologie der Justus-Liebig-Universität Gießen (JLU). In diesem Beitrag werden die Tätigkeitsbereiche des NRZ und die damit verbundenen Erfahrungen beschrieben.Das NRZ bietet eine umfassende Beratungstätigkeit zu allen diagnostischen und klinischen Aspekten der akuten und chronischen Infektion mit HBV und HDV für den Öffentlichen Gesundheitsdienst (ÖGD), diagnostische Laboratorien, Kliniken, Forschungsinstitute und niedergelassene Ärzte. Unklare diagnostische Befunde können mit der am NRZ etablierten HBV/HDV-Spezialdiagnostik unter Verwendung von aktuellen molekularbiologischen, biochemischen und genetischen Untersuchungsmethoden analysiert, interpretiert und epidemiologische Zusammenhänge aufgeklärt werden. Das NRZ kann dabei auf eine umfangreiche Stammsammlung von vielen gut charakterisierten und klonierten HBV/HDV-Isolaten zurückgreifen, die eine vergleichende Analyse und Bewertung von antiviralen Resistenzmutationen und Immunescape-Varianten zulässt. Das NRZ initiiert und begleitet mit seinen nationalen und internationalen Partnerinstitutionen unter anderem Ringversuche zur Diagnostik der HBV-Resistenz, einschließlich Immunescape, zur Entwicklung und Validierung von internationalen Standards der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und zur Optimierung der quantitativen HDV-Genombestimmung. Das NRZ beteiligt sich aktiv an aktuellen Empfehlungen und Leitlinien zu HBV und HDV sowie an Empfehlungen von medizinischen Fachgesellschaften. Es weist mit Beiträgen in Form von nationalen und internationalen Vorträgen sowie mit Originalarbeiten und Kommentaren in nationalen und internationalen Journalen auf aktuelle HBV/HDV-relevante Aspekte hin.

Hepatitis B und C: Mechanismen der virusinduzierten Leberpathogenese und Tumorentstehung

ZusammenfassungDie Hepatitisviren B und C (HBV, HCV) sind weltweit die relevantesten viralen Auslöser einer chronischen Hepatitis (Leberentzündung). Derzeit leiden weltweit mehr als 250 Mio. Menschen an einer chronischen HBV-Infektion, jährlich versterben 0,8 Mio. an den Folgen. Von einer chronischen HCV-Infektion sind ca. 70 Mio. Menschen betroffen, es versterben ca. 1 Mio. im Jahr. Bisher steht nur für HBV eine zugelassene Impfung zur Verfügung. Chronische Infektionen mit HBV und HCV gehen mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Leberfibrose, einer Leberzirrhose und eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) einher.Diese Übersichtsarbeit beschreibt Mechanismen der HBV- und HCV-assoziierten Pathogenese. Im Vordergrund stehen dabei die Wechselwirkung der chronischen Infektion mit intrazellulären Signaltransduktionswegen, mit einzelnen Stoffwechselwegen, insbesondere dem Lipidmetabolismus, die Fibrose- und Zirrhoseentstehung im Laufe der chronischen Infektion sowie Mechanismen der virusinduzierten HCC-Entstehung.Trotz großer Fortschritte in der Charakterisierung der viralen Lebenszyklen und der Entwicklung robuster antiviraler Strategien bleiben Herausforderungen bestehen: u. a. die Gewinnung eines noch besseren Verständnisses der Mechanismen, die zur Entwicklung der virusassoziierten Pathogenese beitragen, sowie die Erforschung der Relevanz verschiedener Genotypen für Unterschiede in der Pathogenese.

Entwicklungsansätze für Impfstoffe gegen Hepatitis-C-Virus-Infektionen

ZusammenfassungMehr als 10 Jahre nach der Zulassung der ersten direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffe zur Behandlung der Hepatitis C bleibt die Inzidenz der Hepatitis-C-Virus-(HCV-)Infektion ungebrochen hoch. In manchen Ländern stecken sich mehr Menschen neu mit dem Virus an, als Patienten durch eine erfolgreiche Therapie geheilt werden. Die Entwicklung eines prophylaktischen Impfstoffes könnte die Transmission des Virus unterbinden und dadurch einen wesentlichen Beitrag zur Kontrolle dieser weltweit verbreiteten Infektion leisten. In diesem Artikel werden die besonderen Herausforderungen und die aktuellen Ansätze der HCV-Impfstoffentwicklung dargestellt.HCV ist ein hochgradig diverses und wandlungsfähiges Virus, das zumeist dem Immunsystem entkommt und chronische Infektionen etabliert. Andererseits heilt die HCV-Infektion bei bis zu einem Drittel der exponierten Individuen aus, sodass eine schützende Immunität erreichbar ist. Zahlreiche Untersuchungen zu den Determinanten einer schützenden Immunität gegen HCV zeichnen ein immer kompletteres Bild davon, welche Ziele ein Impfstoff erreichen muss. Sehr wahrscheinlich werden sowohl starke neutralisierende Antikörper als auch wirkungsvolle zytotoxische T‑Zellen gebraucht, um sicher vor einer chronischen Infektion zu schützen. Die Schlüsselfrage ist, welche Ansätze besonders breit wirksame Antikörper und T‑Zellen heranreifen lassen. Dies wird erforderlich sein, um vor der großen Fülle unterschiedlicher HCV-Varianten zu schützen. Die jüngsten Erfolge von mRNA-Impfstoffen öffnen neue Türen auch für die HCV-Impfstoffforschung. Kombiniert mit einem tieferen Verständnis der Struktur und Funktion der viralen Hüllproteine, der Identifizierung kreuzprotektiver Antikörper- und T‑Zellepitope sowie der Nutzung standardisierter Verfahren zur Quantifizierung der Wirksamkeit von Impfkandidaten ergeben sich neue Perspektiven für die Entwicklung eines Impfstoffes.

Hepatitis-B-Impfstoffe – Geschichte, Erfolge, Herausforderungen und Perspektiven

ZusammenfassungDie ersten Impfversuche gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) erfolgten 1970, noch bevor die Natur des dafür verwendeten „Australia-Antigens“ bekannt war. Bald darauf wurde dieses Antigen als Hüllprotein des HBV erkannt (HBV Surface Antigen, HBsAg), dann aus HBV-haltigem Plasma gereinigt und später gentechnisch in Hefezellen hergestellt. Die hohe Wirksamkeit des HBsAg-Impfstoffs wurde vielfach bewiesen, insbesondere bei Neugeborenen von HBV-infizierten Müttern, die sonst fast immer chronische HBV-Träger werden. Auch bei älteren Kindern und Erwachsenen schützt die Impfung und wird seit 1984 weltweit angewendet, was zu einer ungefähr 10-fachen Abnahme der HBV-Infektionen bei den Geimpften geführt hat.Es gibt dennoch verschiedene Herausforderungen bei der Hepatitis-B-Impfung. Bei Neugeborenen von hochvirämischen Müttern kann die Impfung versagen. Bei verringerter Immunkompetenz kann die Bildung schützender Antikörper ausbleiben, aber auch bei Risikofaktoren wie höherem Alter, Rauchen oder Übergewicht. Frühe Impfstudien belegten, dass Impfstoffe mit dem HBsAg-Subtyp adw2 auch gegen HBV mit anderen HBsAg-Subtypen schützen, neuere Beobachtungen zeigen aber, dass die Schutzwirkung gegen heterologe Subtypen schwächer ist. Gelegentlich werden auch Escape-Mutationen beobachtet.Die meisten jetzigen Impfstoffe beruhen auf dem Kenntnisstand vor 40 Jahren und könnten wesentlich verbessert werden. Eine Einbeziehung der bislang fehlenden PräS-Domänen der HBV-Hülle in die Impfstoffe würde die wichtigsten schützenden T‑ und B‑Zellepitope einbringen. Die Expression in Säugerzellkulturen verbessert die native Faltung der neutralisierenden HBsAg-Epitope und die Verwendung von regional vorherrschenden HBsAg-Subtypen würde die Schutzwirkung erhöhen. Optimale Adjuvanzien oder Epitopträger könnten die Immunogenität auch für eine HBV-Immuntherapie steigern.

Behandlung von Hepatitis-C-Infektionen im Zeitalter direkt wirkender antiviraler Medikamente (DAAs)

ZusammenfassungDie chronische Hepatitis-C-Infektion kann unbehandelt zu schwerwiegenden und potenziell lebensbedrohlichen leberassoziierten Komplikationen führen. Grundsätzlich stellt damit jede chronische Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) eine Indikation zur antiviralen Therapie dar. Besonders dringlich ist sie jedoch bei Patient*innen mit fortgeschrittener Lebererkrankung. In diesem Beitrag werden Indikation, Therapieziele und Grundprinzipien der direkt antiviralen Therapie beschrieben. Verschiedene Therapieregime und Möglichkeiten der Überwachung von Therapie und Therapieerfolg werden vorgestellt.Heutzutage wird die chronische HCV-Infektion interferonfrei mit direkt antiviral wirksamen Medikamenten („direct acting antivirals“ – DAA) behandelt, wobei die Wahl der Medikamente von HCV-Genotyp, Vortherapie und Fibrosestatus abhängt. Patient*innen mit kompensierter Leberzirrhose und solche ohne Leberzirrhose weisen unter Behandlung vergleichbar hohe Viruseradikationsraten auf. Auch bei dekompensierter Leberzirrhose oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz und selbst bei Kindern ab einem Alter von 3 Jahren ist heutzutage eine sichere und hocheffiziente antivirale Behandlung möglich. Medikamenteninteraktionen sind zu beachten, können aber einfach und schnell im Internet überprüft werden. Auch wenn sich die Prognose nach HCV-Eradikation deutlich verbessert, sollten Patient*innen mit fortgeschrittener Leberfibrose bzw. einer Leberzirrhose lebenslang weiterbeobachtet werden, um die Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms rechtzeitig zu erkennen (HCC-Surveillance).