Translational analysis from SCALOP trial: CCL5 as a prognostic biomarker and a potentially actionable target in locally advanced pancreatic cancer (LAPC).

740 Background: SCALOP was a multi-centre phase II RCT where 114 patients with LAPC were received 3 cycles of Gemcitabine and Capecitabine (GEMCAP) and those with stable/responding disease (n = 74) were randomised to Gem-RT or Cap-RT. The trial showed superiority of Cap-RT. Baseline blood samples of randomised patients were analysed for 35 circulating biomarkers. In vivo study was undertaken with candidate biomarker (CCL5) to test actionability. Methods: Patient bloods were tested using R&D multiplexed magnetic Luminex assays and IGF-1, TGF-b1 and b-NGF DuoSet ELISA. Orthotropic KrasG12D;P53R172H;PDXcre (KPC) tumors were implanted in Bl6-mice and treated with Gem, CCR5-inhibitor (CCR5i) maraviroc (MV), PD1 inhibitor (PD1i), PD1i+MV alone and in combination with MRI guided small animal Radiotherapy (RT). Immunophenotyping was performed by IHC and Aurora Cytek spectral flow cytometry. Results: Baseline biomarker data was available on 63/74 randomised patients. Of the 35 biomarkers tested, only CCL5 was found to be significantly associated with OS with a median OS of 18.5 (95% CI: 11.76-21.32) vs 11.3 (9.86-15.51) months (low vs high), and HR 1.37 (95% CI:1.04-3.65; p = 0.037) in the Cox multivariable model. Treatment of orthotopic KPC tumors revealed that combination of MV+PD1i+RT resulted in tumour growth inhibition and a switch of tumour macrophages from M2 to M1 accompanied by increase in infiltration of cytotoxic CD8+ Tcells and NK cells. Conclusions: Previous pre-clinical studies reported CCL5-CCR5 axis as a poor prognostic marker and a possible cause of immune-resistance in pancreatic cancer. Herein we have demonstrated in prospectively collected clinical trial blood samples that high circulating CCL5 is associated with poor prognosis in LAPC. CCR5 inhibitor in combination with RT+PD1i may overcome immune-resistance, and should be tested in clinical trials. Clinical trial information: 96169987 .

Welches (ist das richtige) Target bei nichtalkoholischer Fettleber (NAFLD)

ZusammenfassungDie nichtalkoholische Fettleber (NAFLD) ist die am stärksten zunehmende Lebererkrankung weltweit. Vielen Patienten gelingt es nicht, durch eine Änderung des Lebensstils einen positiven Einfluss auf die Erkrankung zu erzielen, und der Bedarf an einer pharmakologischen Therapie in dieser Gruppe ist hoch. In Analogie zu anderen metabolischen Erkrankungen wie z. B. dem Diabetes mellitus Typ 2 oder Fettstoffwechselstörungen wird vermutlich ein großer Teil von Patienten eine dauerhafte medikamentöse Therapie benötigten. Derzeit sind mehrere Substanzen mit verschiedenen pathophysiologischen Ansätzen in klinischer Testung. Dabei können metabolische, antiinflammatorische und antifibrotische Wirkmechanismen unterschieden werden. Mehrere Substanzen befinden sich bereits in Phase-3-Studien. Dazu zählen Elafibranor (PPAR-α/δ-Agonist), Cenicriviroc (CCR2/CCR5-Inhibitor), Obeticholsäure (FXR-Agonist), Aramchol (SCD1-Modulator) und Resmetrion (Thyroid-Hormon-Rezeptor-beta-Agonist). Weitere Studien mit pathophysiologisch vielversprechenden Wirkmechanismen, z. B. dem ASK-1-Inhibitor Selonsertib oder dem Caspase-Inhibitor Emricasan, haben bislang negative Ergebnisse gezeigt, werden jedoch z. T. in Kombinationstherapien weiter evaluiert. Die komplexe Pathophysiologie der Erkrankung, die Entzündung, Stoffwechsel und Fibrose verknüpft, hat dazu geführt, dass auch Kombinationen mehrerer Substanzen mit verschiedenen Wirkansätzen untersucht werden. Die vorliegende Übersicht fasst die Ende 2019 in klinischen Studien der Phase 3 befindlichen Substanzen für Patienten mit NASH ohne Leberzirrhose zusammen.